網羅的ctDNA変異解析モニタリングによる膵癌個別化集学的治療の開発

• Project/Area Number: 21K08803
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 55020:Digestive surgery-related
• Research Institution: Hyogo Medical University
• Principal Investigator: 廣野 誠子 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (60468288)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 北畑 裕司 和歌山県立医科大学, 医学部, 講師 (00535338) ; 山上 裕機 和歌山県立医科大学, 医学部, 学長特命教員(特別顧問) (20191190) ; 川井 学 和歌山県立医科大学, 医学部, 教授 (40398459) ; 岡田 健一 和歌山県立医科大学, 医学部, 講師 (50407988) ; 宮澤 基樹 和歌山県立医科大学, 医学部, 講師 (90549734)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2023: ¥650,000 (Direct Cost: ¥500,000、Indirect Cost: ¥150,000); Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2021: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
• Keywords: 膵癌 / ctDNA変異解析

Outline of Research at the Start

膵癌患者の生存期間延長には、術前治療・外科的切除・術後補助療法による集学的治療が必須であり、術前治療の効果判定と切除後再発の早期診断が重要である。本研究は、膵癌患者を対象に、原発・転移巣から血中に循環するctDNA変異解析をモニタリングすることにより、①術前治療としてのGEM・nab-PTX併用療法の効果予測と効果判定、②外科的切除後再発の早期診断を行うことを目的とする。本研究では、膵癌患者の血漿から抽出したcell-free DNAを用いて、癌特異的に変異を認める197遺伝子の標的領域の変異を高感度に検出できるCAPP-Seqにより、ctDNA変異頻度を定量化する革新的な独自の方法で行う。

Outline of Annual Research Achievements

切除可能境界（BR）膵癌13例に対して、術前治療としてgemcitabine・nab-paclitaxel併用療法を2コース（計6回投与）行った後、外科的切除を行った。CAPPSeqによるctDNA変異解析を行うため、術前治療開始前、術前治療終了後、外科的切除後1ヶ月目に採血を行った。BR膵癌13例の年齢中央値は67歳で、男性7例、女性6例であった。初診時の画像診断において、180度以上の門脈浸潤を認めたBR-PV膵癌が8例、上腸間膜動脈あるいは腹腔動脈浸潤を認めたBR-A膵癌が5例であった。術前治療後の画像評価において、RECIST判定は、partial response が3例、stable diseaseが10例あった。手術術式は、膵頭十二指腸切除術が10例、膵体尾部切除術2例（うち1例は腹腔動脈・総肝動脈合併切除術）、膵全摘術１例であった。13例のうち8例に門脈合併切除術を行った。BR膵癌患者症例13例に対して、術前治療開始前の血液を採取し、CAPP-Seqを用いてctDNA変異解析を施行した。13例中10例に(77%)、ctDNA変異を認めた。13例中4例（31%）にKRAS mutation、TP53 mutationを認め、2例（15%）に、MET mutationを認めた。そのほか、BRCA2 mutation, ALK mutation, EGFR mutation, BRFA mutation, ROS1 mutation, ERBB2 mutationを、それぞれ１例ずつ認めた13例中8例(62%)に、術前治療終了後にctDNA変異を認めた。そのうち4例は、Ras family(KRAS, NRAS, BRAF)のctDNA変異を認めた。今後、手術検体の腫瘍量ならびに無再発生存期間・全生存期間とctDNA変異量の治療（化学療法と外科的切除）前後での増減の意義を解明する予定である。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

CAPP-Seqを用いた膵癌におけるctDNA変異解析において、必要な試薬ctDNA Library Prep KitとctDNA Surveillance Panelの納品が、コロナ感染の影響で大幅に遅れ、実験に時間がかかっている。

Strategy for Future Research Activity

現在、施行した切除可能境界（BR）膵癌症例10例の、術後生存期間（無再発生存期間と全生存期間）ならびに再発パターン（再発部位）を評価し、術前治療前、術前治療後（外科的切除前）、外科的切除後1ヶ月目に採取したctDNA変異との関係を明らかにし、BR膵癌における術前治療によるctDNA変異の変化がどのように生存期間に影響を及ぼすかを解明する。また、さらなる症例を集積（2例）し、同様に解析を行う予定である。

Research Products

• [Journal Article] Features of T1 pancreatic cancer and validation of the eighth edition AJCC staging system definition using a Korean-Japanese joint cohort and the SEER database (2023)
  • Author(s): Kwon W, Heo JS, Han IW, Kang CM, Hwang HK, Kim SC, Park SJ, Yoon YS, Kim YH, Lim CS, Lee SY, Park T, Takami H, Watanabe N, Shimizu Y, Okuno M, Yamaue H, Kawai M, Hirono S, Nagakawa Y, Osakabe H, Sugiura T, Toyama H, Ohtsuka M, Unno M, Endo I, Kitago M, Jang JY.
  • Journal Title: J Hepatobiliary Pancreat Sci Volume: - Issue: 9 Pages: 1129-1140
  • DOI: 10.1002/jhbp.1316
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Radiological Shape of the Tumor Predicts Progression and Survival in Resected Extrahepatic Cholangiocarcinoma. (2023)
  • Author(s): Okada KI, Kawai M, Hirono S, Miyazawa M, Kitahata Y, Ueno M, Hayami S, Ikoma A, Sonomura T, Wan K, Shimokawa T, Yamaue H.
  • Journal Title: J Gastrointest Surg Volume: - Issue: 6 Pages: 1113-1121
  • DOI: 10.1007/s11605-023-05614-y
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Supervised Exercise Therapy and Adjuvant Chemotherapy for Pancreatic Cancer: A Prospective, Single-Arm, Phase II Open-Label, Nonrandomized, Historically Controlled Study. (2022)
  • Author(s): Okada KI, Kouda K, Kawai M, Hirono, S, Miyazawa M, Kitahata Y, Kawanishi M, Natsume Y, Wan K, Yamaue, H.
  • Journal Title: Journal of the American College of Surgeons Volume: 235 Issue: 6 Pages: 848-858
  • DOI: 10.1097/xcs.0000000000000408
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Positive drain fluid culture on postoperative day 1 predicts clinically relevant pancreatic fistula in early drain removal with higher drain fluid amylase after pancreaticoduodenectomy (2022)
  • Author(s): Kawai M, Okada KI, Miyazawa M, Kitahata Y, Motobayashi H, Ueno M, Hayami S, Miyamoto A, Hirono S, Yamaue H
  • Journal Title: Surgery Volume: 173 Issue: 2 Pages: 511-520
  • DOI: 10.1016/j.surg.2022.10.008
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Pancreatectomy With Artery En-bloc Resection for Pancreatic Neck/Body Cancer: A Single-arm Pilot Study. (2022)
  • Author(s): Okada KI, Kawai M, Hirono S, Hayami S, Miyazawa M, Kitahata Y, Ueno M, Kobayashi R, Miyamoto A, Wada Y, Asamura S, Yamaue H.
  • Journal Title: Anticancer Res. Volume: 42 Issue: 1 Pages: 217-227
  • DOI: 10.21873/anticanres.15476
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Comprehensive Genomic Profiling of Neuroendocrine Carcinomas of the Gastrointestinal System (2022)
  • Author(s): Yachida Shinichi、Totoki Yasushi、Noe Michael 、Nakatani Yoichiro、Horie Masafumi、Kawasaki Kenta、Nakamura Hiromi、Saito-Adachi Mihoko、Suzuki Masami、Takai Erina、Hama Natsuko、Higuchi Ryota、Hirono Seiko、Shiba Satoshi、Sato Toshiro、Kiyono Tohru、Shibata Tatsuhiro、他25名
  • Journal Title: Cancer Discovery Volume: 12 Issue: 3 Pages: 692-711
  • DOI: 10.1158/2159-8290.cd-21-0669
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Circulating Tumor DNA as a Potential Prognostic Marker in Patients with Borderline-Resectable Pancreatic Cancer Undergoing Neoadjuvant Chemotherapy Followed by Pancreatectomy. (2022)
  • Author(s): Kitahata Y, Kawai M, Hirono S, Okada KI, Miyazawa M, Motobayashi H, Ueno M, Hayami S, Miyamoto A, Yamaue H.
  • Journal Title: Ann Surg Oncol. Volume: 29 Issue: 3 Pages: 1596-1605
  • DOI: 10.1245/s10434-021-10985-0
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Liquid biopsyが解き明かす膵癌における至適術式． (2022)
  • Author(s): 廣野誠子，山上裕機．
  • Journal Title: 胆と膵 Volume: 43 Pages: 67-70
• [Journal Article] Complete circumferential lymphadenectomy around the superior mesenteric artery with preservation of nerve plexus reduces locoregional recurrence after pancreatoduodenectomy for resectable pancreatic ductal adenocarcinoma. (2021)
  • Author(s): Hirono S, Kawai M, Okada KI, Miyazawa M, Kitahata Y, Kobayashi R, Hayami S, Ueno M, Yamaue H.
  • Journal Title: Eur J Surg Oncol. Volume: 47 Issue: 10 Pages: 2586-2594
  • DOI: 10.1016/j.ejso.2021.06.005
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Radiographic Splenic Artery Involvement Is a Poor Prognostic Factor in Upfront Surgery for Patients with Resectable Pancreatic Body and Tail Cancer. (2021)
  • Author(s): Kawai M, Hirono S, Okada KI, Miyazawa M, Kitahata Y, Kobayashi R, Ueno M, Hayami S, Yamaue H.
  • Journal Title: Ann Surg Oncol. Volume: 28 Issue: 3 Pages: 1521-1532
  • DOI: 10.1245/s10434-020-08922-8
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Advances in immunotherapy for pancreatic ductal adenocarcinoma. (2021)
  • Author(s): Miyazawa M, Katsuda M, Kawai M, Hirono S, Okada KI, Kitahata Y, Yamaue H
  • Journal Title: J Hepatobiliary Pancreat Sci Volume: 28 Issue: 5 Pages: 419-430
  • DOI: 10.1002/jhbp.944
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Malignant potential and specific characteristics of pure main duct type intraductal papillary mucinous neoplasm. (2021)
  • Author(s): Fujita Y, Hirono S, Kawai M, Okada KI, Miyazawa M, Kitahata Y, Ueno M, Hayami S, Kobayashi R, Yanagisawa A, Yamaue H
  • Journal Title: Eur J Surg Oncol Volume: 48 Issue: 5 Pages: 1054-1061
  • DOI: 10.1016/j.ejso.2021.11.137
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 手術先行切除可能膵癌の再発危険因子からみた切除可能膵癌の治療戦略 (2022)
  • Author(s): 廣野誠子、川井 学、岡田健一、宮澤基樹、北畑裕司、小林良平、速水晋也、宮本 篤、尾島敏康、勝田将裕、上野昌樹、山上裕機
  • Organizer: 第122回日本外科学会総会
• [Presentation] Surgical indication and optimal postoperative surveillance for IPMN. (2021)
  • Author(s): Hirono S., and Yamaue H
  • Organizer: The Asian-Pacific Hepato-Pancreato-Biliary Association (A-PHPBA) 2021 Bali Virtual Congress
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Risk factors of recurrence after up-front pancreatoduodenectomy for resectable pancreatic ductal adenocarcinoma. (2021)
  • Author(s): Hirono S., Kawai M., Okada KI., Miyazawa M., Kitahata Y., Kobayashi R., Hayami S., Ueno M., and Yamaue H
  • Organizer: International Association of Surgeons, Gastroenterologists, and Oncologists (IASGO) 2021
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Total mesopancreas excision with artery first approach for the treatment of pancreatic head cancer. (2021)
  • Author(s): Hirono S., and Yamaue H
  • Organizer: The 4th International Advanced Liver & Pancreas Surgery Symposium
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 再発危険因子からみた切除可能膵癌の治療戦略． (2021)
  • Author(s): 廣野誠子，川井 学，岡田健一，宮澤基樹，北畑裕司，上野昌樹，速水晋也，小林良平，宮本 篤，尾島敏康，勝田将裕，山上裕機．
  • Organizer: 第59回日本癌治療学会学術集会
• [Presentation] Pancreatic division at neck reduces pancreatic fistula after laparoscopic distal pancreatectomy compared to at body. (2021)
  • Author(s): 廣野誠子，川井 学，岡田健一，宮澤基樹，北畑裕司，小林良平，早田啓治，速水晋也，上野昌樹，山上裕機．
  • Organizer: Japanese Digestive Disease Week (JDDW) 2021
• [Presentation] 手術先行切除可能膵癌の再発危険因子からみた切除可能膵癌の治療戦略 (2021)
  • Author(s): 廣野誠子，川井 学，岡田健一，宮澤基樹，北畑裕司，上野昌樹，速水晋也，宮本 篤，小林良平，尾島敏康，勝田将裕，山上裕機
  • Organizer: 第83回日本臨床外科学会総会
• [Presentation] Invasive IPMCに対する術後補助療法の有用性に関する後ろ向き観察研究 (2021)
  • Author(s): 廣野誠子
  • Organizer: 第52回日本膵臓学会大会．東京（web参加），2021. 9
  • Invited
• [Presentation] 手術先行切除可能膵頭癌の再発危険因子からみた切除可能膵癌の治療戦略． (2021)
  • Author(s): 廣野誠子，川井 学，岡田健一，宮澤基樹，北畑裕司，小林良平，速水晋也，宮本 篤，上野昌樹，山上裕機．
  • Organizer: 第52回日本膵臓学会大会