Development of protein-ligand binding free energy prediction technique based on free energy inequality
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21K12130
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 62010:Life, health and medical informatics-related
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| Research Institution | Ritsumeikan University |
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Principal Investigator |
菊地 武司 立命館大学, 生命科学部, 教授 (90195206)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000)
Fiscal Year 2023: ¥390,000 (Direct Cost: ¥300,000、Indirect Cost: ¥90,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
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| Keywords | 結合自由エネルギー / ファインマン自由エネルギー不等式 / RISM理論 / 陽溶媒 / SARS-CoV-2 / 自由エネルギー不等式 / 創薬 / Covid-19 |
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| Outline of Research at the Start |
本課題では、創薬を強く念頭に置き、これまで代表者が提案してきたファインマンの自由エネルギー不等式に基づく相対的結合自由エネルギーの予測法に、reference interaction site model(RISM)理論を導入することにより溶媒和自由エネルギーの計算精度を高め、タンパク質-リガンド結合自由エネルギーの比較的計算コストは低くかつ予測精度の高い方法の開発を試みる。本研究では、これら従来法と同程度かそれ以上の予測精度をもちながら、計算コストの低い方法の開発を図る。さらに、改良した方法をSARS-CoV-2タンパク質阻害剤の開発に応用し、Covid-19治療薬候補の提案を試みる。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究の目的は、ファインマンの自由エネルギー不等式に基づく相対的結合自由エネルギーの予測法(Method based on free energy inequality of Feynman (Method based on FEIF)) に新たにあらわに溶媒効果を取り入れることである。これまでの方法（T. Ashida and T. Kikuchi, J. Comut-Aided Mol. Des. 27, 479 (2013), T. Ashida and T. Kikuchi, J. Comut-Aided Mol. Des.34, 647 (2020)）では、分子動力学シミュレーションの部分は陽溶媒を用いていたが、ファインマンの自由エネルギー不等式による相対的結合自由エネルギー計算の部分は陰溶媒を用いた計算、すなわちMM-GB/SA法を用いている。そして、自由エネルギー摂動法（FEP法）、MM-PB(GB)/SA法、線形相互作用エネルギー（LIE）法と同程度の結果が得られている（r2=0.7-0.8程度。ただしr2は決定係数）。本研究では、この部分の計算にreference interaction site model (RISM)理論の導入を試みた。つまりRISMを用いて陽溶媒をFEIEに取り込むことにより、比較的計算コストに比して溶媒和自由エネルギーの計算精度の高い方法の開発を図った。本研究においては、まず方法論の完成を目指し、Pim-1キナーゼの阻害剤の結合自由エネルギー計算への応用を試みた。その結果、大幅な改善が見られた。
最終的にはFEIF法をSARS-CoV-2に関連するACE阻害剤ドメイン－リガンド系へ応用し、Covid-19治療薬候補の提案を試みることを予定していたが、RISMパラータの調整に予想以上の時間がかかり実行には至らなかった。
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Report
(3 results)
Research Products
(3 results)
