不飽和カルボニル化合物によるPKCを介した新しいフェロトーシス誘導機序の解明
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21K12253
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 63030:Chemical substance influence on environment-related
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
東 恒仁 北海道大学, 医学研究院, 助教 (90453018)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | 不飽和カルボニル化合物 / プロテインキナーゼC / フェロトーシス / 細胞死 |
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| Outline of Research at the Start |
アクロレインやメチルビニルケトンなどの不飽和カルボニル化合物は、煙や自動車の排気ガス等に含まれることが知られている環境毒性物質である。ところが、その毒性メカニズムについては、よく分かっていなかった。不飽和カルボニル化合物は、肺や心血管系に作用してフェロトーシスという種類の細胞死を引き起こし、慢性閉塞性肺疾患や動脈硬化症の原因となる可能性が指摘されている。本研究では、不飽和カルボニル化合物による細胞死のメカニズムを明らかにすることで、これらの疾病の予防法や治療法の開発に貢献することを目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
不飽和カルボニル化合物は、有機化合物の不完全燃焼によって発生する環境毒性物質である。不飽和カルボニル化合物は、肺でのガス交換を介して体内に取り込まれ、生理機能に影響を及ぼすと考えられている。不飽和カルボニル化合物を高濃度に含むものとしては、タバコ煙が挙げられる。喫煙が生体に与える影響としては、動脈硬化症や高血圧症などの循環器疾患、COPDや喘息などの呼吸器疾患の他に、近年、易感染性が指摘されている。そこで令和4年度は、タバコ煙や不飽和カルボニル化合物が免疫系細胞に対してどのような影響を及ぼしているかを検討した。タバコ煙ガス相および代表的な不飽和カルボニル化合物であるアクロレイン・メチルビニルケトンは、マクロファージ系培養細胞であるJ774細胞に対して低濃度で細胞死を誘導した。フェロトーシス阻害薬ならびにプロテインキナーゼC（PKC）阻害薬は、ほぼ完全にタバコ煙ガス相・アクロレイン・メチルビニルケトンによる細胞死を抑制したことから、これらの化合物による細胞死はPKC依存的なフェロトーシスであることが強く示唆された。PKCは10種類のアイソフォームから成るキナーゼであることから、どのアイソフォームがこのプロセスに関与するかを検討した。shRNAによる検討が不調であったため、アイソフォーム特異的な阻害薬を用いた薬理学的手法による解決を図った結果、conventional PKCに属するPKCの阻害薬が細胞死を抑制した。以上の結果から、不飽和カルボニル化合物は、conventional PKCを介してフェロトーシスを誘導することが示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
令和4年度には、体内の免疫作用の制御に関与するマクロファージに対する不飽和カルボニル化合物の影響に関して検討を行った結果、不飽和カルボニル化合物がPKC依存的にフェロトーシスを誘導することを見出した。更に薬理学的手法により関与するPKCのアイソフォームの特定にも成功したことから、本研究計画はおおむね順調に進捗していると判断した。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和4年度に得られた結果をもとに、令和5年度にはPKC下流のシグナル伝達経路、および関与する因子の特定を試みる。また、マクロファージ以外の細胞系においても、同じアイソフォームが関与するかを調べることで、これまでに得られた成果の一般性もしくは特異性に関する検討を行う。このことにより、不飽和カルボニル化合物によるフェロトーシス誘導のメカニズムの解明が期待されると考えられる。
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Report
(2 results)
Research Products
(4 results)
