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リボソーム発現遺伝子に着目した肝癌の新規診断および治療法の開発

Research Project

Project/Area Number 21K15599
Research Category

Grant-in-Aid for Early-Career Scientists

Allocation TypeMulti-year Fund
Review Section Basic Section 50020:Tumor diagnostics and therapeutics-related
Research InstitutionTokyo Metropolitan Geriatric Hospital and Institute of Gerontology (2022-2023)
International University of Health and Welfare (2021)

Principal Investigator

志田 隆史  地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター(東京都健康長寿医療センター研究所), 東京都健康長寿医療センター研究所, 研究員 (10883267)

Project Period (FY) 2021-04-01 – 2026-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2025: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2024: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2023: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2022: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2021: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
KeywordsrRNA / FIR / RPB6 / TFIIH /P62 / リボソーム / 腫瘍診断 / がん治療 / スプライシング / 治療学 / 悪性腫瘍 / バイオマーカー / コンパニオン診断
Outline of Research at the Start

近年の個別化(層別化)医療の観点からがん遺伝子パネル検査が保険収載された。原発不明癌や標準治療が不適となった患者において免疫チェックポイント阻害剤(ICI)や適応外治療薬等の治療に結び付ける。しかしながら、最適な治療薬を探す目的からであるが、現状治療に繋がる割合が1割とかなりの低確率である。わが国における使用可能な分子標的薬が少ないことが要因としてあげられる。本研究では新規分子標的FIRΔexon2について、「癌の早期診断・低分子化合物による治療」、「遺伝性腫瘍のがん発生臓器や発症時期予測」、「ICIの効果予測」のバイオマーカーとして実用化することを目指す。

Outline of Annual Research Achievements

c-myc遺伝子転写抑制因子FIR(Far-upstream element-binding protein-interacting repressor)、別名PUF60がc-myc遺伝子の発現を増大させる機序として、FIRの転写抑制部位のエクソン2を欠損したスプライシング変異(FIRΔexon2)が発現し、ドミナントネガティブ効果によりc-myc遺伝子の転写が活性化されていることが明らかになっている。

近年、リボソームの構成タンパク質が癌細胞や希少疾患の細胞では正常細胞と異なることが報告されており、FIRおよびFIRΔexon2も多くのリボソームタンパク質の発現(rRNAやRPレベル)に影響を与えていることがRNA-Seqによる検討で示唆されている。このことから、FIRおよびFIRΔexon2は癌におけるリボソームの不均一性に関与していると考えられる。

癌や希少疾患におけるリボソームタンパク質の構成や発現量、組み合わせの変化、さらにはリボソームタンパク質の遺伝子変異などが報告されているが、臨床検体における詳細は不明な点が多い。本研究では、肝細胞がん株を用いて、リボソームタンパク質をmRNAおよびタンパク質レベルで検出する系を構築し、詳細な検討を行う。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

成果の一部は論文化に至っているため。

Strategy for Future Research Activity

本研究では、FIRΔexon2によるTFIIH/P62を介したがん関連mRNAおよびrRNA転写の新規共活性化経路を提唱した。
具体的には、FIRはP62と相互作用するRPB6と相同な領域を含んでいることが示唆された。また、FIRΔexon2はFIRとP62の結合を競合し、mRNAとrRNAの転写を共活性化した。さらに、FIRおよびFIRΔexon2に結合する低分子化合物をがん治療のためにスクリーニングして得られた低分子化合物BK697は、rRNAの抑制を伴って腫瘍細胞の増殖を抑制した。
今後、P62-RBP6相互作用に影響するFIRとFIRΔexon2の構造的な違いを示すためには、X線結晶構造解析による直接的な証拠が必要である。

Report

(3 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • 2021 Research-status Report
  • Research Products

    (3 results)

All 2023 2021

All Journal Article (1 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 1 results,  Open Access: 1 results) Presentation (2 results)

  • [Journal Article] The Link of mRNA and rRNA Transcription by PUF60/FIR through TFIIH/P62 as a Novel Therapeutic Target for Cancer2023

    • Author(s)
      Kitamura Kouichi、Hoshino Tyuji、Okabe Atsushi、Fukuyo Masaki、Rahmutulla Bahityar、Tanaka Nobuko、Kobayashi Sohei、Tanaka Tomoaki、Shida Takashi、Ueda Mashiro、Minamoto Toshinari、Matsubara Hisahiro、Kaneda Atsushi、Ishii Hideshi、Matsushita Kazuyuki
    • Journal Title

      International Journal of Molecular Sciences

      Volume: 24 Issue: 24 Pages: 17341-17341

    • DOI

      10.3390/ijms242417341

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Presentation] 肝臓癌の発症・進展機序の解明.2023

    • Author(s)
      堀井雪乃, 小林崇平, 志田隆史, 佐藤智明, 松下一之, 清宮正徳.
    • Organizer
      日本医療検査科学会第55回大会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] FIRΔexon2を選択的に阻害する分子化合物BK697は肝癌細胞の増殖を抑制する.2021

    • Author(s)
      鵜沼春菜,志田隆史,植田真白,小林崇平,星野忠次,松下一之.
    • Organizer
      日本医療検査科学会第53回大会.
    • Related Report
      2021 Research-status Report

URL: 

Published: 2021-04-28   Modified: 2024-12-25  

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