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IL-33/ST2を介した川崎病および冠動脈病変発症機序の解明

Research Project

Project/Area Number 21K15906
Research Category

Grant-in-Aid for Early-Career Scientists

Allocation TypeMulti-year Fund
Review Section Basic Section 52050:Embryonic medicine and pediatrics-related
Research InstitutionYamaguchi University

Principal Investigator

岡田 清吾  山口大学, 医学部附属病院, 助教 (50610680)

Project Period (FY) 2021-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Keywords川崎病 / alarmin / DAMPs / IL-33 / ST2 / 冠動脈病変 / IL-33/ST2 / 自然免疫
Outline of Research at the Start

川崎病は乳幼児に好発する原因不明の全身性血管炎である。合併症として冠動脈病変があり、心筋梗塞や冠動脈破裂による若年性突然死の原因となる。近年、自然免疫の異常によるサイトカイン過剰産生が病態の主体と考えられている。現在、腫瘍壊死因子(TNF-α)に対する分子標的療法が保険収載されているが、副作用の観点から好発年齢である乳児に使用しにくい。本研究では冠動脈疾患および心筋炎のバイオマーカーであるインターロイキン(IL)-33に注目し、IL-33/ST2系を介した冠動脈病変の発症機序解明、冠動脈病変発症予測バイオマーカーおよび特異的治療法の確立を目的とする。

Outline of Annual Research Achievements

川崎病は主に1歳前後の乳幼児に好発する全身性血管炎であり、少子化に関わらず患者数が増加傾向である。長らく原因不明とされてきたが、自然免疫異常による過剰なサイトカイン産生が病態の主体であるという考えが有力視されている(自然免疫説)。川崎病は冠動脈に最も強い炎症が生じ、冠動脈病変(拡大・瘤化)を合併し、若年突然死の原因となる。川崎病の標準治療は長らく免疫グロブリンおよびアスピリン併用療法であったが、近年ステロイド、抗腫瘍壊死因子(TNF)-αモノクローナル抗体製剤(インフリキシマブ)、シクロスポリンなどの抗炎症療法が新たに保険収載された。しかしながら約8%の症例に急性期冠動脈病変を認め、新たな治療法の開発が望まれている。自然免疫制御機構の一つであるインターロイキン(IL)-33/ST2系が川崎病冠動脈炎の発症および増悪に関与している可能性について、ヒト血清および培養冠動脈細胞を用いて解析したものである(2021-2023年度 科研費若手研究採択課題)。川崎病患者の血清を用いた解析では、可溶性IL-33受容体であるsST2が冠動脈病変合併群において有意に高値であった(冠動脈病変合併群87.2 ng/mL vs. 非合併群31.7 ng/mL、p = 0.017)。in vitro実験では、IL-33刺激はヒト冠動脈内皮細胞(HCAEC)表面の膜型IL-33受容体であるST2Lの発現を増強させた。さらにIL-33刺激濃度依存性にHCAEC培養上清中の炎症性サイトカイン(sST2、IL-6、IL-8、単球走化性因子[MCP]-1)濃度が上昇した。さらに注目すべき結果として、従来川崎病リーディングサイトカインとされてきたTNF-αに比し、IL-33はHCAECにおけるIL-6およびIL-8の産生を有意に増加させることが示された。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

治療前の川崎病患者血清を用いた解析では、インターロイキン(IL)-33の可溶性受容体であるsST2濃度が冠動脈病変(CAL)合併群おいて有意に高値であることを報告した。また、培養ヒト冠動脈内皮細胞(HCAEC)を用いた実験で、従来川崎病リーディングサイトカインとされてきたtumor necrosis factor-αに比し、IL-33による刺激はHCAECからのより強い炎症性サイトカイン産生を惹起することを明らかにし、川崎病冠動脈炎においてIL-33/ST2系は新たなバイオマーカーおよび治療標的となり得る可能性を報告した。
(成果物:Okada S, Yasudo H, Ohnishi Y, Matsuguma C, Fukano R, Motonaga T, Waniishi T, Hasegawa S. Interleukin-33/ST2 Axis as Potential Biomarker and Therapeutic Target in Kawasaki Disease. Inflammation. 2023 Feb;46(1):480-490.)

Strategy for Future Research Activity

今後は冠動脈内皮細胞および冠動脈平滑筋細胞の共培養実験を行い、より生体内に近い環境でのIL-33/ST2系の解析を行う。また冠動脈炎モデルマウスを用いた実験系を計画している。

Report

(3 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • 2021 Research-status Report
  • Research Products

    (8 results)

All 2023 2022

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results) Presentation (5 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results)

  • [Journal Article] Interleukin-33 and Soluble ST2 Levels in Infants with Hypoxic-Ischemic Encephalopathy2023

    • Author(s)
      Hamano Hiroki、Takahashi Kazumasa、Kimura Sasagu、Matsuguma Chie、Kaneyasu Hidenobu、Fujimoto Yosuke、Ohta Naoki、Okada Seigo、Hasegawa Shunji
    • Journal Title

      Neonatology

      Volume: 120 Issue: 3 Pages: 353-362

    • DOI

      10.1159/000529679

    • Related Report
      2023 Research-status Report 2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Interleukin-33/ST2 Axis as Potential Biomarker and Therapeutic Target in Kawasaki Disease2023

    • Author(s)
      Okada S, Yasudo H, Ohnishi Y, Matsuguma C, Fukano R, Motonaga T, Waniishi T, Hasegawa S.
    • Journal Title

      Inflammation

      Volume: 46 Issue: 1 Pages: 480-490

    • DOI

      10.1007/s10753-022-01753-7

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Interleukin-33/ST2 Axis as a Novel Therapeutic Target in Kawasaki Disease2023

    • Author(s)
      Seigo Okada
    • Organizer
      第87回日本循環器学会学術集会
    • Related Report
      2023 Research-status Report 2022 Research-status Report
  • [Presentation] 川崎病冠動脈炎増悪におけるIL-33の関与2023

    • Author(s)
      岡田清吾、大西佑治、元永貴大、安戸裕貴、深野玲司、鰐石貴子、長谷川俊史
    • Organizer
      第43回 日本川崎病学会・学術集会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] Interleukin-33 system as potential biomarker and therapeutic target in Kawasaki disease.2022

    • Author(s)
      Seigo Okada, Hiroki Yasudo, Yuji Ohnishi, Chie Matsuguma, Reiji Fukano, Takako Waniishi, Shunji Hasegawa
    • Organizer
      AHA Scientific Scessions 2022
    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 自然免疫IL-33/ST2系を介した川崎病冠動脈病変発症機序の解明2022

    • Author(s)
      岡田清吾、松隈知恵、安戸裕貴、大西佑治、深野玲司、鰐石貴子、長谷川俊史
    • Organizer
      第58回日本小児循環器学会・学術集会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] 自然免疫IL-33/ST2系を介した川崎病冠動脈炎増悪機序の解明2022

    • Author(s)
      岡田清吾、安戸裕貴、大西佑治、元永貴大、松隈知恵、深野玲司、鰐石貴子、長谷川俊史
    • Organizer
      第42回日本川崎病学会・学術集会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Patent(Industrial Property Rights)] IFN-γ又はIL-10の産生抑制剤2023

    • Inventor(s)
      岡田 清吾、大西佑治、深野玲司、安戸裕貴、長谷川俊史、浅井義之
    • Industrial Property Rights Holder
      山口大学
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      2023-118281
    • Filing Date
      2023
    • Related Report
      2023 Research-status Report

URL: 

Published: 2021-04-28   Modified: 2024-12-25  

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