| Project/Area Number |
21K15946
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 53010:Gastroenterology-related
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
今井 則博 名古屋大学, 医学系研究科, 助教 (40877081)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
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| Keywords | アルコール性肝障害 / UBXD8 / アルコール性肝硬変 / 遺伝子多型 |
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| Outline of Research at the Start |
飲酒は生活を彩る日常的行為であるが、アルコールの過剰摂取による肝障害は生命予後にかかわる重要な医学的問題である。アルコール性肝障害の発症・進展には遺伝的要因・性差等の個人差が大きいことが知られている。近年のゲノムワイド関連解析(GWAS)において、アルコール性肝硬変の発症に関連する新たな遺伝的素因としてubiquitin regulatoryX domain-containing protein 8(UBXD8)の遺伝子多型が報告された。本研究の目的はアルコール性肝障害・肝硬変の発症におけるUBXD8の機能解明を通じて、アルコール性肝障害における新たな疾患メカニズムを明らかにすることである。
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| Outline of Annual Research Achievements |
UBXD8は細胞内の長鎖不飽和脂肪酸のセンサーであり、不飽和脂肪酸の存在下でadipose triglyceride lipase (ATGL)と結合し、脂肪滴におけるtriglyceride(TG)の加水分解を抑制する。またUBXD8はsterol regulatory element-binding protein 1 (SREBP-1)の活性化を介してdiacylglycerolからのTG合成を調整している事が知られている。これらの知見はUBXD8が全身の脂質代謝を通じて、アルコール性肝障害・肝硬変の病態形成において重要な役割を果たしていることを示唆している。
これまでにUBXD8 flox/floxマウスをアルブミンプロモーターでCreを誘導するマウスと交配することで肝細胞特異的UBXD8 ノックアウトマウスを作出し、新たにVillin-Creマウスと交配することで腸管上皮細胞特異的UBXD8ノックアウトマウスを作出した。
肝細胞特異的UBXD8ノックアウトマウス、腸管上皮細胞特異的UBXD8ノックアウトマウス、およびそれぞれのlittermateコントロール (flox/flox) マウスを用いて、5%エタノール含有液体飼料(Lieber-DeCarli liquid diet)飼育を行い、急性肝障害を惹起するためエタノール飼料10日間飼育後に多量アルコール摂取(ビンジアルコール)を負荷しそのフェノタイプを解析を行った。現在得られた結果を元にそのメカニズムについて検討中である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
研究計画は概ね順調に推移している。LoxP-Creシステムを用いて新たにVillin-Creマウスと交配することで腸管上皮細胞特異的UBXD8ノックアウトマウスを作出し、肝細胞特異的UBXD8ノックアウトマウス、およびそれぞれのlittermateコントロール (flox/flox) マウスと共に5%エタノール含有液体飼料(Lieber-DeCarli liquid diet)を用いた研究を行った。現在得られた結果を元にそのメカニズムについて検討中である。
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| Strategy for Future Research Activity |
本研究において得られた知見について、次年度中の学術誌への論文投稿を予定している。
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