Transomics analysis of glucose-responsive metabolic regulation through crosstalk between the liver and muscle and its alterations associated with obesity

• Project/Area Number: 21K16349
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 54040:Metabolism and endocrinology-related
• Research Institution: Nara Institute of Science and Technology
• Principal Investigator: 小鍛治 俊也 奈良先端科学技術大学院大学, データ駆動型サイエンス創造センター, 助教 (80822551)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000); Fiscal Year 2023: ¥2,730,000 (Direct Cost: ¥2,100,000、Indirect Cost: ¥630,000); Fiscal Year 2022: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2021: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
• Keywords: トランスオミクス / 臓器連関 / 肥満 / インスリン / マルチオミクス

Outline of Research at the Start

肥満は、複数の臓器の適切な代謝制御とそれらの臓器間代謝サイクルを乱し、高血糖、高脂血症、２型糖尿病など代謝疾患を引き起こす。臓器代謝及び臓器間代謝サイクルはDNA・RNA・タンパク質・代謝物の各オミクス階層にまたがるトランスオミクスネットワークにより制御されており、未だその制御の全貌は明らかではない。本研究では、糖投与後の野生型マウスとレプチン欠損肥満マウスそれぞれについて、肝臓と骨格筋の代謝制御ネットワークを統合した肝臓筋肉連関トランスオミクスネットワークの構築を試みる。これにより肥満による肝臓筋肉間代謝サイクル異常およびそれらの原因となる上流因子の大規模な同定を目指す。

Outline of Annual Research Achievements

肥満は、複数の臓器における代謝制御に基づく臓器間代謝サイクルを乱し、食後高血糖や２型糖尿病などの代謝疾患を引き起こします。臓器代謝はDNA・RNA・タンパク質・代謝物の各オミクス階層にまたがるトランスオミクスネットワークにより制御されており、まだその全貌は明らかにされていません。本研究では、糖投与後の野生型 (WT)マウスとレプチン欠損肥満(ob/ob)マウスそれぞれについて、肝臓と骨格筋の代謝制御ネットワークを構築し、これらを統合することにより肝臓筋肉連関トランスオミクスネットワークの構築を試みました。
本年度は、筋肉と肝臓の糖応答トランスオミクスネットワークの統合解析を進めました。Metabolic Atlasデータベースよりマウスの代謝マップを取得し、発現量オミクスデータと代謝酵素及び輸送体の紐づけを行うことで、食後に血液とのやり取りが活発な代謝物を同定しました。食後に変化する代謝物リストと代謝酵素/輸送体リストを用いて自動的に活性化/不活性化された臓器間代謝サイクルを自動的に探索するアルゴリズムの開発を進めました。またプログラミングの知識が少なくてもトランスオミクスネットワークの構築ができるよう操作が簡易なWebベースのトランスオミクス解析ツールの開発も進めました。
研究期間全体を通した成果としては、筋肉の糖応答トランスオミクスネットワークに関する論文を中心に７本の関連論文を発表することができました。研究筋肉と肝臓の糖応答ネットワークの解析結果はまとまり次第論文として発表する予定です。

Research Products

• [Journal Article] Trans-omic analysis reveals opposite metabolic dysregulation between feeding and fasting in liver associated with obesity. (2024)
  • Author(s): Bai Y, Morita K, Kokaji T, Hatano A, Ohno S, Egami R, Pan Y, Li D, Yugi K, Uematsu S, Inoue H, Inaba Y, Suzuki Y, Matsumoto M, Takahashi M, Izumi Y, Bamba T, Hirayama A, Soga T, Kuroda S*.
  • Journal Title: iScience Volume: 27(3) Issue: 3 Pages: 109121-109121
  • DOI: 10.1016/j.isci.2024.109121
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Acquisition of neural fate by combination of BMP blockade and chromatin modification (2023)
  • Author(s): Ong Agnes Lee Chen、Kokaji Toshiya、Kishi Arisa、Takihara Yoshihiro、Shinozuka Takuma、Shimamoto Ren、Isotani Ayako、Shirai Manabu、Sasai Noriaki
  • Journal Title: iScience Volume: 26 Issue: 10 Pages: 107887-107887
  • DOI: 10.1016/j.isci.2023.107887
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] DNA hypomethylation characterizes genes encoding tissue-dominant functional proteins in liver and skeletal muscle (2023)
  • Author(s): Maehara H.、Kokaji T.、Hatano A.、Suzuki Y.、Matsumoto M.、Nakayama K. I.、Egami R.、Tsuchiya T.、Ozaki H.、Morita K.、Shirai M.、Li D.、Terakawa A.、Uematsu S.、Hironaka K.、Ohno S.、Kubota H.、Araki H.、Miura F.、Ito T.、Kuroda S.
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 13 Issue: 1 Pages: 19118-19118
  • DOI: 10.1038/s41598-023-46393-5
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Optogenetic decoding of Akt2-regulated metabolic signaling pathways in skeletal muscle cells using transomics analysis (2023)
  • Author(s): Kawamura Genki、Kokaji Toshiya、Kawata Kentaro、Sekine Yuka、Suzuki Yutaka、Soga Tomoyoshi、Ueda Yoshibumi、Endo Mizuki、Kuroda Shinya、Ozawa Takeaki
  • Journal Title: Science Signaling Volume: 16 Issue: 773 Pages: 773-773
  • DOI: 10.1126/scisignal.abn0782
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Comparison of hepatic responses to glucose perturbation between healthy and obese mice based on the edge type of network structures (2023)
  • Author(s): Ito Yuki、Uda Shinsuke、Kokaji Toshiya、Hirayama Akiyoshi、Soga Tomoyoshi、Suzuki Yutaka、Kuroda Shinya、Kubota Hiroyuki
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 13 Issue: 1 Pages: 4758-4758
  • DOI: 10.1038/s41598-023-31547-2
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] In vivo transomic analyses of glucose-responsive metabolism in skeletal muscle reveal core differences between the healthy and obese states. (2022)
  • Author(s): Kokaji T, Eto M, Hatano A, Yugi K, Morita K, Ohno S, Fujii M, Hironaka KI, Ito Y, Egami R, Uematsu S, Terakawa A, Pan Y, Maehara H, Li D, Bai Y, Tsuchiya T, Ozaki H, Inoue H, Kubota H, Suzuki Y, Hirayama A, Soga T, Kuroda S.
  • Journal Title: Sci Rep Volume: 12 Issue: 1 Pages: 13719-13719
  • DOI: 10.1038/s41598-022-17964-9
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Trans-omics analysis of insulin action reveals a cell growth subnetwork which co-regulates anabolic processes (2022)
  • Author(s): Terakawa Akira、Hu Yanhui、Kokaji Toshiya、Yugi Katsuyuki、Morita Keigo、Ohno Satoshi、Pan Yifei、Bai Yunfan、Parkhitko Andrey A.、Ni Xiaochun、Asara John M.、Bulyk Martha L.、Perrimon Norbert、Kuroda Shinya
  • Journal Title: iScience Volume: 25 Issue: 5 Pages: 104231-104231
  • DOI: 10.1016/j.isci.2022.104231
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] マウスの肝臓と骨格筋における臓器内および臓器間代謝制御とその肥満による制御異常のトランスオミクス解析 (2022)
  • Author(s): 小鍛治俊也, 幡野敦, 伊藤有紀, 柚木克之, 衛藤樹, 守田啓悟, 大野聡, 藤井雅史, 廣中謙一, 江上陸, 寺川瑛, 土屋貴穂, 尾崎遼, 井上啓, 宇田新介, 久保田浩行, 鈴木穣, 池田和貴, 有田誠, 松本雅記, 中山敬一, 平山明由, 曽我朋義, 黒田真也
  • Organizer: 第45回日本分子生物学年会