| Project/Area Number |
21K16630
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 56010:Neurosurgery-related
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| Research Institution | Kobe University |
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Principal Investigator |
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2024: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Fiscal Year 2023: ¥650,000 (Direct Cost: ¥500,000、Indirect Cost: ¥150,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
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| Keywords | Glioma / IDH wild-type / temozolomide / PARG / Wee1 / テモゾロミド / グリオーマ / WEE1 / 悪性神経膠腫 / DNA複製異常 / DNA damage / Temozolomide / PAR |
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| Outline of Research at the Start |
予後不良な悪性神経膠腫の新たな治療戦略として、標準治療で用いるアルキル化剤テモゾロミド（TMZ）の耐性化を回避し、感受性を増強させることが有用と考える。本研究では、患者由来神経膠腫幹細胞株を用い、TMZとPARG阻害薬の併用療法に対する新たな効果規定遺伝子（バイオマーカー）を探索するとともに、PARG阻害薬による抗腫瘍効果増強のメカニズムを解明し、臨床応用に向けた創薬や個別化医療の実現を目指す。
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| Outline of Final Research Achievements |
We found a subgroup of highly malignant IDH wild-type gliomas in which the addition of a PARG inhibitor to the standard anticancer drug temozolomide (TMZ) markedly enhanced the cytotoxic effect, but the mechanism of cytotoxicity and the characteristics and genetic abnormalities of malignant gliomas in which the combination therapy is effective are not clear. However, the mechanism of cytotoxicity and the characteristics and genetic abnormalities of malignant gliomas that are effective in combination therapy have not been clarified. Through this study, we investigated the mechanism of resistance to TMZ + PARG inhibition and found that Wee1 plays an important role: even in cell lines that are not sensitive to TMZ + PARG inhibitors, the addition of a Wee1 inhibitor can lift resistance and force entry into cell cycle M apoptosis was induced by forced entry into M phase.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
膠芽腫（GBM）は、最も悪性で致死的な脳腫瘍のひとつであり、手術、放射線療法、テモゾロミド（TMZ）による化学療法などの標準治療をもってしても生存期間の中央値は約15ヵ月である。TMZに対する耐性は臨床上の大きな問題であり、ほとんどのGBM患者は最終的に再発する。近年、TMZ耐性の背後にある分子メカニズムの解明や、ポリ（ADP-リボース）グリコヒドロラーゼ（PARG）阻害剤を含む新規併用療法などの感受性を予測できるバイオマーカーの同定に重点を置いた研究が進められている。本研究の結果は、TMZ耐性化の解明の一助となり、生存期間延長や遺伝子背景を基にした個別化治療への橋渡しになり社会的意義がある。
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