2型糖尿病治療薬メトホルミンと相互作用する食品成分の検討

Research Project

Project/Area Number	21K17645
Research Category	Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
Allocation Type	Multi-year Fund
Review Section	Basic Section 59040:Nutrition science and health science-related
Research Institution	Tamagawa University
Principal Investigator	原百合恵玉川大学, 農学部, 講師 (10813925)
Project Period (FY)	2021-04-01 – 2024-03-31
Project Status	Granted (Fiscal Year 2022)
Budget Amount *help	¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000) Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000) Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000) Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Keywords	メトホルミン / クエン酸 / 糖尿病 / AMPK / 糖質代謝 / 血糖値
Outline of Research at the Start	2型糖尿病治療薬のメトホルミンは、AMPK(AMP-activated protein kinase)の活性化により肝臓での糖新生を抑制し血糖値を低下させるが、効果が十分に得られない場合も多い。申請者は、クエン酸摂取はメトホルミンの効果とは逆に肝臓での糖新生を亢進させ血糖値を上昇させることを明らかにしてきた。クエン酸とメトホルミンは拮抗的な作用を持つことから、クエン酸摂取がメトホルミンの効果を減弱させる可能性がある。本研究では、糖尿病モデルマウスを用いて、クエン酸摂取がAMPK活性化を抑制しメトホルミンの作用を減弱させるか検証し、メトホルミンと相互作用する食品成分を提示することを目的とする。
Outline of Annual Research Achievements	2型糖尿病治療薬のメトホルミンは、AMP-activated protein kinase(AMPK)の活性化により肝臓での糖新生を抑制し血糖値を低下させる。申請者は、マウスを用いた実験から、クエン酸摂取はメトホルミンの効果とは逆に肝臓での糖新生を亢進させ血糖値を上昇させることを明らかにしてきた。クエン酸とメトホルミンは拮抗的な作用を持つことから、クエン酸摂取がメトホルミンの効果を減弱させる因子となる可能性があるものの、両者の関係は明らかにされていない。そこで本研究では、クエン酸を投与した糖尿病モデルマウスのAMPK活性とAMPKにより変動する糖質代謝関連酵素の遺伝子発現および血糖値を測定することで、クエン酸の摂取がメトホルミンの血糖降下作用に及ぼす影響を明らかにすることを目的とした。令和３年度の検討では、メトホルミン（250 mg/kg）投与60分以降、血糖値は有意に低下し、メトホルミンとクエン酸を同時投与してもメトホルミンの血糖降下作用は減弱されないことが示された。令和4年度は、メトホルミンによる血糖降下作用がみられた投与60分時点の肝臓における糖質代謝関連酵素の遺伝子発現を測定した。その結果、メトホルミン投与により糖新生関連酵素フルクトース1,6ビスホスファターゼ（Fbp1）の有意な上昇、クエン酸投与により糖新生関連酵素ピルビン酸カルボキシラーゼ（Pcx）の有意な低下がみられた。AMPKの遺伝子発現はメトホルミン投与により上昇する傾向がみられたが、有意な差は認められなかった。このことから、2型糖尿病モデルマウスにおいてクエン酸投与はメトホルミンの血糖降下作用を減弱させないが、メトホルミンによる血糖降下作用はAMPK以外の因子により制御されている可能性が示された。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason 令和3年度および令和4年度に実施予定としていた、メトホルミンに対するクエン酸の効果持続時間と糖質代謝関連酵素の遺伝子発現変動について、メトホルミンおよびクエン酸は、投与60分以降糖質代謝関連酵素の遺伝子発現に影響を及ぼし、その変化にはAMPKが関与していない可能性まで示すことができたことから、おおむね順調に進展している。
Strategy for Future Research Activity	クエン酸の摂取が２型糖尿病治療薬メトホルミンの血糖降下作用に及ぼす影響を明らかにすることを目的として、クエン酸を投与した糖尿病モデルマウスの糖質代謝関連酵素の遺伝子発現および血糖値を測定した。令和3年度、令和4年度の実験条件においては、クエン酸はメトホルミンの血糖降下作用を減弱させないこと、メトホルミンおよびクエン酸は、投与60分以降に糖質代謝に影響を及ぼし、その変化にはAMPKが関与していない可能性まで示すことができた。今後は、クエン酸の投与量に応じてメトホルミンの血糖降下作用に及ぼす影響に違いがないか検討することを予定している。