| Project/Area Number |
21K18261
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Challenging Research (Pioneering)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Medium-sized Section 50:Oncology and related fields
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| Research Institution | University of Toyama |
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Principal Investigator |
岸 裕幸 富山大学, 学術研究部医学系, 特別研究教授 (60186210)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
本園 千尋 熊本大学, ヒトレトロウイルス学共同研究センター, 准教授 (10642910)
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| Project Period (FY) |
2021-07-09 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥26,000,000 (Direct Cost: ¥20,000,000、Indirect Cost: ¥6,000,000)
Fiscal Year 2023: ¥8,190,000 (Direct Cost: ¥6,300,000、Indirect Cost: ¥1,890,000)
Fiscal Year 2022: ¥9,230,000 (Direct Cost: ¥7,100,000、Indirect Cost: ¥2,130,000)
Fiscal Year 2021: ¥8,580,000 (Direct Cost: ¥6,600,000、Indirect Cost: ¥1,980,000)
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| Keywords | T細胞受容体 / HLA非依存的 / MR1分子 / 乳がん反応性 / 主要組織適合抗原 / MR1 |
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| Outline of Research at the Start |
T細胞抗原受容体（TCR）を用いたTCR-T細胞療法は免疫チェックポイント阻害剤療法を補完する免疫学的がん治療法のひとつとして注目されている。我々は最近、腫瘍浸潤リンパ球中にHLAクラスI分子非依存的に腫瘍細胞を認識するTCRが多数存在することを見出した。本研究では、HLA非依存的TCRの抗原提示分子、抗原およびその腫瘍反応性を明らかにし、TCR-T細胞療法への応用を図る。これまでHLA非依存的なTCR-T細胞療法は未開拓であり、本研究でHLA非依存的なTCR-T細胞療法を開発できれば、世界初の治療法になり多くのがん患者の治療に寄与できる。
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| Outline of Annual Research Achievements |
T細胞抗原受容体 (TCR) を用いたがんのTCR-T細胞療法は、免疫チェックポイント阻害剤療法を補完する免疫学的がん治療法のひとつとして注目されている。課題として、治療に使われる細胞傷害性CD8陽性T細胞のTCRが主要組織適合抗原 (HLA) クラスI分子に拘束されており、HLAクラスI分子の多型性のために、1人の患者から取得した腫瘍特異的TCRを、HLAの異なる別の患者の治療に用いることができないことがある。我々はこれまでに乳癌患者の腫瘍浸潤CD8陽性T細胞のTCRを単一細胞レベルで解析し、その中から患者HLAクラスI分子に関係なく腫瘍細胞に反応するTCRを見出した。本研究の目的として、取得したHLAクラスI非拘束性腫瘍反応性TCRの抗原提示分子を明らかにし、抗原分子を同定することが掲げられている。これまでに当該TCRがMHC class-I like molecule（MR1)分子拘束され乳がん細胞特異的に反応すること、また、MR1の阻害性のリガンドであるAc-6-FPででその反応が阻害されないことから、我々が同定したMR1拘束性TCRは、これまでに見出されていない新規のMR1拘束性TCRであることを明らかにしてきた。令和5年度は、標的細胞にMR1を過剰発現させることで、当該TCRの標的細胞に対する反応が増強されることを示し、MR1拘束性に反応することをさらに確認した。一方、MR1の43番目のリジンをアラニンに置換したものに対しては、他のMR1拘束性TCRと同様にその反応がほぼ消失することから、当該TCRの抗原が他のMR1拘束性TCRの抗原と同様な様式でMR1に結合していることを示した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
令和5年度は、標的細胞にMR1を過剰発現させることで、当該TCRの標的細胞に対する反応が増強されることを示し、当該TCRがMR1拘束性に反応することをさらに確認した。一方、MR1の43番目のリジンをアラニンに置換したものに対しては、他のMR1拘束性TCRと同様にその反応がほぼ消失することから、当該TCRの抗原が他のMR1拘束性TCRの抗原と同様な様式でMR1に結合していることを示した。現在、論文のリバイスを行って、再投稿する予定である。当該TCRがMR1に拘束性に標的細胞に反応する様式はかなり詳細に解析されたが、抗原の同定はまだできておらず、今後は、抗原の同定に注力していきたい。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は、乳がん細胞特異的なMR1のリガンドの同定を行うために、
１）CRISPR/Cas9システムを用いた全ゲノムのノックアウトを用いて、抗原の提示に関与する分子の同定を行う。
２）我々のMR1拘束性TCRが反応する乳がん細胞と反応しない乳がん細胞のメタボローム解析を行い、リガンドを推定し、検証していく。
３）当該TCRのin vivoでの抗癌作用を、マウスを使った実験で検証していく。
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