Development of a novel antifungal agent based on the membrane acting molecule which discriminate human and fungal membrane
| Project/Area Number |
21K18963
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Medium-sized Section 33:Organic chemistry and related fields
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
大石 徹 九州大学, 理学研究院, 教授 (90241520)
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| Project Period (FY) |
2021-07-09 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,000,000、Indirect Cost: ¥600,000)
Fiscal Year 2021: ¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,000,000、Indirect Cost: ¥600,000)
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| Keywords | アンフィジノール３ / 抗真菌剤 / 化学合成 / 構造活性相関 / 膜作用分子 / 構造活性相 |
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| Outline of Research at the Start |
アンフィジノール3（AM3）は，強い抗真菌活性を示す天然物である。細胞膜に直接作用して抗真菌活性を発現することが示唆されており，耐性菌が出現しにくい抗真菌薬のリード化合物として期待される。しかし，天然からの供給は難しく，また，溶血活性を持つことが問題である。そこで本研究では，AM3アナログ分子をリード化合物とした合成化学的アプローチから，耐性菌が出現しにくく選択毒性の高い抗真菌剤の開発を目的とする。細胞膜の構成成分であるステロールはヒトと真菌で異なるため，選択的な分子認識を行うことができれば，高い選択毒性を有する新たな抗真菌剤の開発につながると期待され，人類の健康増進に大きく貢献できる。
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| Outline of Annual Research Achievements |
感染症は人類にとって大きな脅威である。真菌はヒトと同じ真核生物であるため，優れた選択毒性を発揮できる薬物が少なく，抗真菌薬の開発は立ち遅れている。さらに，耐性菌の出現は社会問題となっており，より効果的な抗真菌剤の開発が求められている。アンフィジノール3（AM3）は，強い抗真菌活性を示す天然物である。細胞膜に直接作用して抗真菌活性を発現することが示唆されており，耐性菌が出現しにくい抗真菌薬のリード化合物として期待される。しかし，天然からの供給は難しく，また，副作用として溶血活性を持つことが問題である。そこで本研究では，AM3アナログ分子をリード化合物とした合成化学的アプローチから，耐性菌が出現しにくく選択毒性の高い抗真菌剤の開発を目的として研究を行った。令和４年度は，人工アナログ分子の設計・合成・生物活性評価を行った。当研究室では，鈴木－宮浦カップリング反応とJulia－Kocienskiオレフィン化反応を利用したアンフィジノール３の全合成を達成しているので，この方法論を人工アナログ分子の合成に応用した。炭素数を20個削減した簡略化人工アナログ分子を設計し，ポリオール部分，ビスTHP環部，およびポリエン部分の３つのセグメントから収束的に合成した結果，天然物と同等な抗真菌活性を示し，天然物よりも溶血活性が低下することが明らかとなった。そこで，さらに炭素数が１個短い人工アナログ分子を設計・合成し，その生物活性を評価した結果，抗真菌活性も溶血活性も低下することが明らかとなった。すなわち，簡略化人工アナログ分子の場合，20炭素までは削減可能であるが，21炭素以降は抗真菌活性の発現において重要であることを明らかにした。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究者は，ポリオール部分，ビスTHP環部，およびポリエン部分に相当する各セグメントから，鈴木－宮浦カップリング反応およびJulia-Kocienskiオレフィン化反応を経由することでアンフィジノール３（AM3）の全合成，および短縮体アナログ分子（C21-C67部分）を既に達成しているので，この方法を用いた人工アナログ分子の合成と生物活性の評価を行った。人工アナログ分子において抗真菌活性を発現する必要最小限の分子長を明らかにするため，炭素数を21個削減したアナログ分子（C22-C67部分）を設計・合成した。生物活性を評価した結果，抗真菌活性および溶血活性を示さないという興味深い結果が得られた。すなわち，簡略化人工アナログ分子の場合，20炭素までは削減可能であるが，21炭素以降は抗真菌活性の発現において重要であることを明らかにすることができたため，概ね順調に研究が進展している。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和５年度は，引き続き簡略化人工アナログ分子を合成する。令和４年度の結果から，簡略化人工アナログ分子の場合，20炭素までは削減可能であるが，21炭素以降は抗真菌活性の発現において重要であることが明らかとなった。そこで，天然物に匹敵する抗真菌活性を有する炭素数を20個削減した簡略化人工アナログ分子（C21-C67部分）を基に，ポリエン部分に関してさらに詳細な構造活性相関研究を行う。すなわち，ポリオール部分とビスTHP環部を鈴木－宮浦カップリング反応によって連結した共通中間体から，ポリエン部分に関する様々な類縁体をJulia－Kocienskiオレフィン化反応を利用して発散的に合成し，抗真菌活性および溶血活性を評価する計画である。
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Report
(2 results)
Research Products
(7 results)
