| Project/Area Number |
21K19704
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Medium-sized Section 59:Sports sciences, physical education, health sciences, and related fields
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| Research Institution | University of Toyama |
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Principal Investigator |
TSUNEKI Hiroshi 富山大学, 学術研究部薬学・和漢系, 教授 (20332661)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
笹岡 利安 富山大学, 学術研究部薬学・和漢系, 教授 (00272906)
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| Project Period (FY) |
2021-07-09 – 2023-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,000,000、Indirect Cost: ¥600,000)
Fiscal Year 2021: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000)
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| Keywords | 非アルコール性脂肪肝炎 / 肝細胞癌 / 肥満 / 視床下部 / オレキシン |
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| Outline of Research at the Start |
本研究は、非アルコール性脂肪肝炎（NASH）とその合併症である肝細胞癌(HCC)に対する予防と治療法を創出するため、中枢神経系からアプローチする。そのため、現代人特有の肥満要因である「体を動かさない生活様式」と「睡眠・覚醒リズムの乱れ」に合致した表現型を示す視床下部オレキシン欠損マウスを用いて新規のNASH/HCCモデルを作出する。さらに、病態進展機序を解明するための生化学的解析と、有効な治療薬の開発を目指した薬理研究を実施する。
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| Outline of Final Research Achievements |
We investigated the role of hypothalamic orexin system regulating whole-body glucose and energy metabolism in prevention of obesity-induced development of non-alcoholic steatohepatitis (NASH). Orexin knockout mice showed severe obesity and progression of NASH and hepatocellular carcinoma (HCC) during long-term exposure to high fat diet feeding. Supplementation of orexin A prevented the key process of NASH development (i.e., endoplasmic reticulum stress and chronic inflammation in the liver) under the diet-induced obese conditions. These results suggest that central orexin system is a crucial therapeutic target for preventing NASH and HCC. Thus, orexin knockout mice are considered to be a useful animal model for the research to establish novel drug therapy against NASH and HCC.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
本研究では、オレキシンの中枢作用が肥満に伴うNASHや肝細胞癌の防止に必須の役割を果たすことを見出し、脳のオレキシン神経系がNASH治療法の開発分野における新規標的であるとの概念を提起した。また、高脂肪食負荷オレキシン欠損マウスは、現代人特有の脂質摂取過剰、運動不足、および自律神経障害の複合効果に起因するNASH/肝細胞癌の病態モデル動物として、今後の治療法開発に有用であることを示した。
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