TDP-43病理形成・分解機序に着目した筋萎縮性側索硬化症の分子病態解明と制御
| Project/Area Number |
22H00467
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Medium-sized Section 52:General internal medicine and related fields
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
山中 宏二 名古屋大学, 環境医学研究所, 教授 (80446533)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
岡田 洋平 愛知医科大学, 加齢医科学研究所, 教授 (30383714)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2027-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥41,470,000 (Direct Cost: ¥31,900,000、Indirect Cost: ¥9,570,000)
Fiscal Year 2024: ¥7,540,000 (Direct Cost: ¥5,800,000、Indirect Cost: ¥1,740,000)
Fiscal Year 2023: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000)
Fiscal Year 2022: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
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| Keywords | 筋萎縮性側索硬化症 / 神経変性疾患 / TDP-43 |
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| Outline of Research at the Start |
運動神経を傷害する神経変性疾患である筋萎縮性側索硬化症（ALS）の病巣では、TDP-43タンパク質が異常蓄積することが病理学的特徴として知られ、TDP-43病理と呼ばれている。本研究課題では、モデル動物やiPS細胞モデルの開発、オルガネラやグリア細胞病態を手がかりに、ALSにおけるTDP-43病理の形成機序や、TDP-43等の病原タンパク質の新たな分解メカニズムを明らかにして、ALSにおける神経変性機序の解明と治療法開発を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では以下の3つの研究計画を実施した。
1）TDP-43病理形成メカニズムの解明とTDP病理を再現する新規ALSモデル動物の開発：ALS死後脳解析によりTDP-43の多量体化の低下，つまり単量体化の亢進が孤発性ALSの脳・脊髄組織で認められることや，そのTDP-43病理形成における分子メカニズム、さらに各種ストレスによって単量体化が促進することを明らかにして、これらの成果を論文発表できた。TDP-43病理を再現する新規モデルマウスを繁殖し、各種Creマウスとの交配により、変異TDP-43が脊髄組織に発現することを確認し、予備的な組織解析データを取得するとともに、加齢依存性の表現形を解析するため、観察を続けている。
2）オリゴデンドロサイトに着目したALSにおける「非自律性」神経変性機序の解明：
代表者は，オリゴデンドロサイト特異的にTDP-43を発現するマウス脊髄から単離したオリゴデンドロサイトにおいてRNAシーケンスにより網羅的遺伝子発現解析を行った。その結果、脂質代謝や髄鞘関連の遺伝子の多くに発現異常を認めた。また、加齢により、大脳白質の髄鞘の異常や脊髄前角にグリオーシスを認めることが判明した。
3）TBK1による新たなTDP-43分解機構の同定と異常タンパク質分解を標的とした疾患修飾療法開発：今年度は、ALSの脳・脊髄組織におけるALS原因遺伝子産物であるTBK1活性の低下を見出した。さらに、小胞体・ミトコンドリア接触領域（MAM）の破綻がTBK1の活性低下を引き起こして、運動神経細胞のタンパク質ストレス応答異常を引き起こすことを解明した。以上の研究成果を論文発表した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
研究成果を2報のハイインパクト雑誌に報告できた。また、モデル動物の解析が順調に進捗している。
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| Strategy for Future Research Activity |
モデル動物の解析は時間を要することが想定されるため、計画的に繁殖や解析を行うように留意する。
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Report
(3 results)
Research Products
(19 results)
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[Journal Article] Genetic background variation impacts microglial heterogeneity and disease progression in amyotrophic lateral sclerosis model mice.2024
Author(s)
Komine O., Ohnuma S., Hinohara K., Hara Y., Shimada M., Akashi T., Watanabe S., Sobue A., Kawade N., Ogi T., Yamanaka K..
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Journal Title
iScience
Volume: 27
Issue: 2
Pages: 108872-108872
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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