がんシグナル分子PKM2の核移行制御機構の構造基盤

Research Project

Project/Area Number	22K06104
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Allocation Type	Multi-year Fund
Section	一般
Review Section	Basic Section 43020:Structural biochemistry-related
Research Institution	International University of Health and Welfare
Principal Investigator	松浦能行国際医療福祉大学, 薬学部, 教授 (10402413)
Project Period (FY)	2022-04-01 – 2025-03-31
Project Status	Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help	¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000) Fiscal Year 2024: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000) Fiscal Year 2023: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000) Fiscal Year 2022: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000)
Keywords	核移行 / X線結晶解析 / 核輸送 / 構造生物学
Outline of Research at the Start	がんの発症と進展に寄与するシグナル伝達経路では、細胞質から核内へのシグナル分子の選択的能動輸送（核移行）システムによって、シグナルが細胞核に伝わり、がんに関わるさまざまな遺伝子の発現を誘導することが多い。核輸送パスウェイには多様性があり、原理的には、がんシグナル分子の核移行を特異的にブロックするような阻害剤の創生が、がんの治療法開発に役立つ可能性がある。本研究では、将来的な創薬への応用の礎を築くために、がんシグナル分子の核移行メカニズムの基礎研究に取り組む。
Outline of Annual Research Achievements	PKM2が翻訳後修飾依存的に核移行受容体と形成する複合体について、人工知能プログラムを用いた構造モデリングを行った。その結果、複合体形成の構造基盤に関して、以下の4点を示唆する興味深い結果を得た：(1)PKM2はこの核移行受容体と主に２箇所で結合する；(2)２箇所の結合インターフェースのうちの一つにおいて、翻訳後修飾されたPKM2のアミノ酸残基が核移行受容体との結合に直接関与する；(3)２箇所の結合インターフェースの片方だけでは結合が弱く、安定な複合体形成のためには２箇所の結合インターフェースの両方が必要である；(4)この核移行受容体がPKM2を認識する機構は、この核移行受容体による核移行複合体形成機構としてこれまでに類を見ない新規な機構である。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason 実験による構造決定が難航する場合の別のアプローチとして検討していたモデリングアプローチにより、大変興味深い結果を得た。
Strategy for Future Research Activity	これまでに構造モデリングによって得た新規の複合体構造について、変異体作成等による検証を行う。