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MK2を介した非定型的活性型EphA2によるがん悪性進展の制御機構

Research Project

Project/Area Number 22K06612
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 47030:Pharmaceutical hygiene and biochemistry-related
Research InstitutionUniversity of Toyama

Principal Investigator

周 越  富山大学, 学術研究部薬学・和漢系, 助教 (10733339)

Project Period (FY) 2022-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
KeywordsEphA2 / MK2 / RSK / リン酸化 / 細胞遊走 / がん
Outline of Research at the Start

受容体型チロシンキナーゼEphA2はがんの悪性進展に関わる分子である。我々はこれまでにERKキナーゼがその下流のRSKキナーゼの活性化を誘導し、その結果、EphA2のSer-897残基がリン酸化することでがん細胞の遊走を促進することを示した。最近、ストレス条件下において、ERKとは独立してストレス応答キナーゼMK2がRSK-EphA2経路を制御することを見出した。本研究では、申請者らの先駆的な研究を発展させる形で、MK2-RSK-EphA2経路の分子機構と生理機能の解明を目指す。

Outline of Annual Research Achievements

2023年度はMK2を介したRSKの活性化機構の詳細について検討した。RSKは分子内にNTKDとCTKDの2つのキナーゼドメインを持ち、その活性調節は複雑に制御されている。これまでの報告により、ERKによるRSKの活性化では、①ERKがRSKに結合することでCTKDの活性化を誘導する。②活性型CTKDがリンカー部位に存在するSer残基のリン酸化を誘導する。③セリン・スレオニンキナーゼPDK1が結合し、NTKDの活性化を誘導する。④活性型NTKDはEphA2などの下流の基質のリン酸化を誘導する。しかし、MK2によるRSKの制御では、MK2が直接リンカー部位のSer残基をリン酸化しており、この際にはCTKDの活性は必要ないことを昨年度明らかにしている。NTKDの活性を調節するリン酸化部位は数か所知られており、これらのリン酸化に対するMK2の作用を検討した。MK2経路の活性化により3か所のリン酸化が誘導されることがわかった。それらのリン酸化が誘導されない変異体を作製し、実験に用いたところ、RSKの活性化の低下が認められた。そのため、MK2を介したRSKの活性化にはこれらのリン酸化が必須であることがわかった。
また、抗がん剤に対して耐性化する細胞の増殖へのMK2-RSK-EphA2経路の寄与について検討した。シスプラチン耐性を持つ肺がん細胞においてMK2-RSK-EphA2経路が亢進することを明らかにした。MK2阻害剤およびRSK阻害剤でEphA2のリン酸化が抑制され、細胞増殖能も低下した。しかし、EphA2をノックダウンした際には細胞増殖能の低下が認められなかった。このことから、MK2-RSK経路はEphA2ではなく、他の分子を制御することで細胞増殖を促進することが示唆された。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

2023年度はMK2を介したRSKの詳細な活性化機構と、抗がん剤に対して耐性化する細胞の増殖へのMK2-RSK-EphA2経路の寄与について検討した。進捗状況はおおむね想定通りである。

Strategy for Future Research Activity

2024年度はMK2を介したRSKの活性化制御機構について、2023年度に見出した3か所のリン酸化に注目して実験を進める予定である。また、がんの悪性進展へのMK2-RSK-EphA2経路の寄与についても検討していく予定である。

Report

(2 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • Research Products

    (15 results)

All 2024 2023

All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results,  Open Access: 1 results) Presentation (14 results)

  • [Journal Article] Cellular stress induces non-canonical activation of the receptor tyrosine kinase EphA2 through the p38-MK2-RSK signaling pathway2023

    • Author(s)
      Zhou Yue、Oki Ryota、Tanaka Akihiro、Song Leixin、Takashima Atsushi、Hamada Naru、Yokoyama Satoru、Yano Seiji、Sakurai Hiroaki
    • Journal Title

      Journal of Biological Chemistry

      Volume: - Issue: 5 Pages: 104699-104699

    • DOI

      10.1016/j.jbc.2023.104699

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] ストレス応答キナーゼp38とMK2を介したRSK-EphA2経路の制御機構2024

    • Author(s)
      周越、横山悟、矢野聖二、櫻井宏明
    • Organizer
      第27回日本がん分子標的治療学会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] ストレス応答キナーゼp38とMK2はRSK-EphA2経路を活性化させることで細胞遊走を促進する2024

    • Author(s)
      周越、大木良太、田中章裕、高島惇誌、宋磊キン、浜田成、横山悟、矢野聖二、櫻井宏明
    • Organizer
      第32回日本がん転移学会学術集会・総会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] 受容体型チロシンキナーゼEphA2の非定型的活性化を介したがんの悪性化機構2024

    • Author(s)
      周 越、横山 悟、櫻井 宏明
    • Organizer
      2023年度若手支援技術講習会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] Regulation of cancer cell migration via the MK2-RSK-EphA2 axis2024

    • Author(s)
      Zhou Y., Oki R., Tanaka A., Song L.X., Takashima A., Hamada N., Yokoyama S., Yano S., Sakurai H.
    • Organizer
      The 82nd Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
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      2023 Research-status Report
  • [Presentation] Cellular stress induces non-canonical activation of EphA2 through the p38-MK2-RSK signaling pathway2024

    • Author(s)
      Zhou Y., Oki R., Tanaka A., Song L.X., Takashima A., Hamada N., Yokoyama S., Sakurai H.
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      The 41st Sapporo International Cancer Symposium
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      2023 Research-status Report
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      周 越、大木 良太、田中 章裕、高島 惇誌、浜田 成、宋 磊キン、横山 悟、櫻井 宏明
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      2023 Research-status Report
  • [Presentation] 受容体型チロシンキナーゼEphA2の非定型的リン酸化を介した細胞運動2024

    • Author(s)
      周 越、大木 良太、田中 章裕、高島 惇誌、浜田 成、宋 磊キン、横山 悟、櫻井 宏明
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      第46回日本分子生物学会年会
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      周越、横田貴大、田中章裕、横山悟、櫻井宏明
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      日本薬学会第144年会
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      2023 Research-status Report
  • [Presentation] RSK-EphA2経路を介したがんの悪性化2023

    • Author(s)
      周越、横山悟、矢野聖二、櫻井宏明
    • Organizer
      第26回日本がん分子標的治療学会
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      2022 Research-status Report
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    • Author(s)
      周越、大木良太、田中章裕、高島惇誌、浜田成、横山悟、矢野聖二、櫻井宏明
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      第31回日本がん転移学会学術集会・総会
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  • [Presentation] Non-canonical activation of EphA2 via the p38-MK2 pathway2023

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      浜田成、周越、横山悟、矢野聖二、櫻井宏明
    • Organizer
      第81回日本癌学会学術総会
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  • [Presentation] 細胞内ストレスを介したp38-MK2-RSK-EphA2経路の活性化2023

    • Author(s)
      周越、大木良太、田中章裕、高島惇誌、浜田成、宋磊キン、横山悟、櫻井宏明
    • Organizer
      第95回日本生化学会大会
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      2022 Research-status Report
  • [Presentation] ストレスによって誘導されるp38-MK2-RSK-EphA2経路を介した細胞遊走2023

    • Author(s)
      田中章裕、周越、大木良太、高島惇誌、浜田成、宋磊キン、横山悟、櫻井宏明
    • Organizer
      第45回日本分子生物学会年会
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      2022 Research-status Report
  • [Presentation] MK2-RSK経路を介したEphA2非定型的リン酸化の制御機構2023

    • Author(s)
      周越、大木良太、田中章裕、高島惇誌、浜田成、宋磊キン、横山悟、櫻井宏明
    • Organizer
      日本薬学会第143年会
    • Related Report
      2022 Research-status Report

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Published: 2022-04-19   Modified: 2024-12-25  

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