| Project/Area Number |
22K06612
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 47030:Pharmaceutical hygiene and biochemistry-related
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| Research Institution | University of Toyama |
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Principal Investigator |
周 越 富山大学, 学術研究部薬学・和漢系, 助教 (10733339)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
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| Keywords | EphA2 / MK2 / RSK / リン酸化 / 細胞遊走 / がん |
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| Outline of Research at the Start |
受容体型チロシンキナーゼEphA2はがんの悪性進展に関わる分子である。我々はこれまでにERKキナーゼがその下流のRSKキナーゼの活性化を誘導し、その結果、EphA2のSer-897残基がリン酸化することでがん細胞の遊走を促進することを示した。最近、ストレス条件下において、ERKとは独立してストレス応答キナーゼMK2がRSK-EphA2経路を制御することを見出した。本研究では、申請者らの先駆的な研究を発展させる形で、MK2-RSK-EphA2経路の分子機構と生理機能の解明を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
2023年度はMK2を介したRSKの活性化機構の詳細について検討した。RSKは分子内にNTKDとCTKDの2つのキナーゼドメインを持ち、その活性調節は複雑に制御されている。これまでの報告により、ERKによるRSKの活性化では、①ERKがRSKに結合することでCTKDの活性化を誘導する。②活性型CTKDがリンカー部位に存在するSer残基のリン酸化を誘導する。③セリン・スレオニンキナーゼPDK1が結合し、NTKDの活性化を誘導する。④活性型NTKDはEphA2などの下流の基質のリン酸化を誘導する。しかし、MK2によるRSKの制御では、MK2が直接リンカー部位のSer残基をリン酸化しており、この際にはCTKDの活性は必要ないことを昨年度明らかにしている。NTKDの活性を調節するリン酸化部位は数か所知られており、これらのリン酸化に対するMK2の作用を検討した。MK2経路の活性化により3か所のリン酸化が誘導されることがわかった。それらのリン酸化が誘導されない変異体を作製し、実験に用いたところ、RSKの活性化の低下が認められた。そのため、MK2を介したRSKの活性化にはこれらのリン酸化が必須であることがわかった。
また、抗がん剤に対して耐性化する細胞の増殖へのMK2-RSK-EphA2経路の寄与について検討した。シスプラチン耐性を持つ肺がん細胞においてMK2-RSK-EphA2経路が亢進することを明らかにした。MK2阻害剤およびRSK阻害剤でEphA2のリン酸化が抑制され、細胞増殖能も低下した。しかし、EphA2をノックダウンした際には細胞増殖能の低下が認められなかった。このことから、MK2-RSK経路はEphA2ではなく、他の分子を制御することで細胞増殖を促進することが示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
2023年度はMK2を介したRSKの詳細な活性化機構と、抗がん剤に対して耐性化する細胞の増殖へのMK2-RSK-EphA2経路の寄与について検討した。進捗状況はおおむね想定通りである。
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| Strategy for Future Research Activity |
2024年度はMK2を介したRSKの活性化制御機構について、2023年度に見出した3か所のリン酸化に注目して実験を進める予定である。また、がんの悪性進展へのMK2-RSK-EphA2経路の寄与についても検討していく予定である。
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