| Project/Area Number |
22K06692
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 47050:Environmental and natural pharmaceutical resources-related
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| Research Institution | Microbial Chemistry Research Foundation |
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Principal Investigator |
Yamasaki Manabu 公益財団法人微生物化学研究会, 微生物化学研究所, 研究員 (50442570)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | SARS-CoV-2 / 天然物創薬 / メインプロテアーゼ / パパイン様プロテアーゼ / 抗ウイルス薬 / 微生物由来天然物 |
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| Outline of Research at the Start |
次世代のCOVID-19治療薬のバックアップを整備することは、薬剤耐性化や新たなコロナウイルスの出現に迅速に対応する上で重要である。本研究では、医薬品開発にインスピレーションを与えた天然物化合物に着目し、微生物培養液をソースとして、SARS-CoV-2に必須の２種のプロテアーゼを阻害する化合物を探索・同定する。次に、細胞での阻害効果等を指標にシード化合物を選抜し、酵素-化合物の結合様式に基づき誘導体合成を進める。さらに、最適化された阻害剤はマウスにて急性毒性や予備的なADME試験を計画し、有望なリード化合物の創出に向けた課題と有望性を評価する。
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| Outline of Final Research Achievements |
In this study, we aimed to expand the backup system for SARS-CoV-2 therapeutics and identify natural compounds derived from microbial metabolites that inhibit two viral proteases essential for replication. As a result, we isolated three inhibitors of the main protease; however, none exhibited significant inhibitory activity against the enzyme in a cellular context. In contrast, we found several active compounds in the hits that appear to permeate the cell membrane and inhibit the papain-like protease. Currently, purification and structural elucidation of these promising compounds are in progress.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
現在、複数の抗SARS-CoV-2薬が臨床導入されており、パンデミック初期の新薬開発ニーズは落ち着きつつある。しかしながら、薬剤耐性化や新たなコロナウイルスの出現への警戒は欠かせない。そのため、創薬モダリティのバックアップ体制を拡充することは極めて重要であり、本研究で得られた化合物の構造情報が、その一助となることが期待される。また、本研究では細胞ベースで酵素阻害活性を簡便に評価可能なアッセイ系を新たに構築した。この系は、ウイルス由来の２種のプロテアーゼを標的とした阻害剤の探索や最適化研究に広く応用可能であり、今後の創薬研究に有用な基盤技術になると考えられる。
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