Involvement of astrocytes on mental function due to inflammation-induced GABAergic nerve system
| Project/Area Number |
22K06714
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 47060:Clinical pharmacy-related
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| Research Institution | Shujitsu University |
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Principal Investigator |
北村 佳久 就実大学, 薬学部, 教授 (40423339)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
浅沼 幹人 岡山大学, 医歯薬学域, 教授 (00273970)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
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| Keywords | LPS / 亜鉛 / 不安 / ミクログリア / 脳内炎症 / GABAA受容体 / GABA合成酵素 / KCC2 / NKCC1 / 炎症 / 精神機能 / GABA / アストロサイト |
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| Outline of Research at the Start |
近年、精神疾患の発症機序には神経系の異常の他に“炎症”が注目されてきた。申請者はベンゾジアゼピン（BZP）系抗不安薬であるジアゼパムは炎症を惹起したマウスでは逆に不安を誘発することを世界で初めて報告した。そこで、本研究は炎症による精神機能変化の病態解明研究を進める。①BZP系薬剤の作用点であるGABAA受容体機能変化、②アストロサイトが有する神経保護作用の変化である。
以上の検討より、通常の状態ではなく、炎症状態による精神機能の病態増悪因子の発見のみならず、最適な精神機能改善薬の創薬研究の基礎となるエビデンスを創出するものである。
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| Outline of Annual Research Achievements |
精神疾患の発症には遺伝因子と環境因子がともにかかわる。主たる環境因子は疾患ごとに異なるが、社会的隔離、心理ストレス、妊娠中の感染に至るまで多岐にわたる。精神疾患における炎症関連分子の関与は古くから知られている。例えば、うつ病や統合失調症の末梢血中で TNF-αやIL-6 が高値を示すことが知られている。さらに、我々は臨床研究において手術後に発症する“せん妄”に着目し，せん妄促進因子の探索を行った結果，ベンゾジアゼピン（BZD）系睡眠導入剤の服用患者ではせん妄の発症リスクが高くなることを明らかにした。つまり、手術による術後炎症状態において薬物の薬理作用が変化することを報告しており、炎症状態における精神機能変化および薬効変化の解明は適正な薬物療法実施のため明らかにしていく必要がある。
これまで本研究では炎症惹起物質であるリポポリサッカライド（LPS）を腹腔内投与した全身炎症モデルマウスでは不安様症状を示すことを明らかにしている。
本年度はこの炎症状態における不安様症状およびその変化に対する亜鉛の有用性を検討した。その結果、炎症により血清中亜鉛濃度は有意に減少した。この不安様症状に対して亜鉛は改善作用を示した。一方、LPS投与により海馬の活性化ミクログリア数は有意に増加し、その増加に対して亜鉛は抑制作用を示した。
本研究より炎症にり惹起される不安様症状に対して亜鉛投与は発症予防または治療効果を示す可能性が考えられた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究は現在の所概ね順調に進展している。特に、亜鉛の炎症による不安様症状に対しての改善効果は現時点で報告はなく新知見である。本年度の結果は現在欧文誌に投稿中であり、本分野においてインパクトの高い報告と考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
最終年度はさらに炎症による不安様行動の発現機序をアストロサイトによる抗酸化、抗炎症作用の観点で明らかにしていく。さらに、亜鉛に作用機序に関してもGABA神経系との関与、メタロチオネインの関与、脳内亜鉛濃度の関与を含めて総合的に考えて行く。
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Report
(2 results)
Research Products
(5 results)
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[Journal Article] Anxiolytic-like effects of hochuekkito in lipopolysaccharide-treated mice involve interleukin-6 inhibition2022
Author(s)
Ushio S, Wada Y, Nakamura M, Matsumoto D, Hoshika K, Shiromizu S, Iwata N, Esumi S, Kajizono M, Kitamura Y, Sendo T.
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Journal Title
Front Pharmacol
Volume: 13
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Peer Reviewed / Open Access
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