Novel roles of DNA methylation in stress response mediated by nuclear receptor AhR

• Project/Area Number: 22K06728
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 47060:Clinical pharmacy-related
• Research Institution: Iwate Medical University
• Principal Investigator: Habano Wataru 岩手医科大学, 薬学部, 教授 (50332979)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2024)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
• Keywords: 核内受容体 / DNAメチル化 / ストレス応答

Outline of Research at the Start

生体が環境変化のストレスにさらされたとき、細胞は適切な遺伝子の発現を誘導または減弱させストレスに応答する。このときストレスを感知するセンサーと遺伝子発現を誘導する転写因子の2役を演じるのが核内受容体AhRである。本研究では、AhRを介したストレス応答がDNAのメチル化修飾により柔軟に制御される可能性を探索する。本研究の実験手法は、生物がストレスに適応するメカニズムを解析するモデルとして応用が期待できる。

Outline of Final Research Achievements

We explored the roles of DNA methylation in AhR-dependent stress responsive pathway in intestinal mucosa. Global expression analysis was performed on RNA samples isolated from human 4 colon cancer cell lines treated withβＮＦ (ＡｈＲ ligand) and/or DAC (DNA methyltransferase inhibitor). Treatment of βＮＦ induced 62 genes, most of which were found to be novel AhR target genes. These gene products were possible candidates for maintaining intestinal homeostasis. Induction of several genes by βNF was further enhanced by DAC, suggesting that responsiveness of AhR ligands in intestine were regulated by DNA methylation.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

消化管ではトリプトファン由来のキヌレニンや腸内細菌の代謝産物などによりAhR経路が活性化され、サイトカインや粘液の発現を制御することで上皮粘膜の機能が恒常的に維持される。AhRはこれらを指標に栄養状態や腸内環境の変化を把握し、必要な生体反応を誘導していることが推測される。本研究により、AhRが生体内外の環境変化をストレスとして感知するセンサーとしてはたらくとともに、その応答性がDNAメチル化により制御される可能性が明らかになった。DNAメチル化状態を書き換えることにより、生物が環境変化のストレスに適応するメカニズムが想定され、新規の研究分野への展開が期待できる。

Research Products

• [Journal Article] DNAメチル化による核内受容体AhR経路の制御-ストレス応答と薬物相互作用における意義- (2024)
  • Author(s): 幅野 渉
  • Journal Title: 医薬品相互作用研究 Volume: 48 Pages: 108-113
• [Journal Article] The Regulation Pathway of VEGF Gene Expression Is Different between 2D Cells and 3D Spheroids in Human Lung Cancer Cells (2023)
  • Author(s): Onodera Ryo、Jimma Yoko、Suzuki Anna、Habano Wataru、Ozawa Shogo、Terashima Jun
  • Journal Title: Biological and Pharmaceutical Bulletin Volume: 46 Issue: 4 Pages: 608-613
  • DOI: 10.1248/bpb.b22-00772
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • Year and Date: 2023-04-01
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Gastroblastoma mimics the embryonic mesenchyme of the foregut: a case report (2023)
  • Author(s): Sugimoto Ryo、Uesugi Noriyuki、Yamada Noriyuki、Osakabe Mitsumasa、Baba Shigeaki、Yanagawa Naoki、Akiyama Yuji、Habano Wataru、Sasaki Akira、Oda Yoshinao、Sugai Tamotsu
  • Journal Title: Diagnostic Pathology Volume: 18 Issue: 1 Pages: 24-24
  • DOI: 10.1186/s13000-023-01310-2
  • Peer Reviewed / Open Access