| Project/Area Number |
22K06863
|
|---|
| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
|
| Allocation Type | Multi-year Fund |
|---|
| Section | 一般 |
|---|
| Review Section |
Basic Section 48030:Pharmacology-related
|
|---|
| Research Institution | The University of Tokushima |
|---|
Principal Investigator |
石澤 有紀 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 徳島大学専門研究員 (40610192)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
合田 光寛 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 准教授 (40585965)
相澤 風花 徳島大学, 病院, 特任助教 (80848367)
八木 健太 徳島大学, 病院, 特任助教 (10869085)
新村 貴博 徳島大学, 病院, 特任助教 (50910014)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
|
| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
|
| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
|
|---|
| Keywords | リアルワールドデータベース / 薬物有害事象 / がん化学療法 / 性差医学 / 大動脈疾患 / 性差医療 / リアルワールドデータ / 有害事象 |
|---|
| Outline of Research at the Start |
がん診療において、発症率や治療経過に性差が存在することは広く知られている。しかし、これまでに性差を考慮した治療法は確立されていない。そこで医療ビッグデータを活用することで、がん化学療法における性差の実情を網羅的に解析し、性別による治療反応性や有害事象のリスクの違いについて課題を抽出する。さらに疾患モデル動物や培養細胞を用いた基礎薬理学的検討により、その分子機序を明らかにする。本研究課題から、性差を考慮した、より安全性・有効性の高い薬物治療戦略提案のための基盤となる知見を創出することを目的とする。
|
| Outline of Annual Research Achievements |
がん診療において、発症率や治療経過に性差が存在することは広く知られている。しかし、臨床研究の被験者における男女の不均衡に加え、基礎研究における性差解析が充分に進んでいないことから、性差を考慮した治療法は未だ確立されていない。本研究課題から、性差を考慮した、より安全性・有効性の高い薬物治療戦略提案のための基盤となる知見を創出することを目的とする。
これまでに、医薬品有害事象自発報告データベースとして、FDAに蓄積されているFAERS、または世界保健機構国際医薬品モニタリング制度加盟国から集積されている個別症例安全性報告データベース、VigiBaseを用い、さらに、レセプト (診療報酬明細書) データベースであるJMDCを用いて以下の抗がん剤による有害事象に関して性差解析を行ったところ以下の知見を得た。①血管新生阻害剤では、大動脈瘤および解離の発症率が上昇する。一般的に大動脈疾患は男性で有意に発症率が高いが、血管新生阻害剤による有害事象として発症する場合は男女関係なく報告オッズ比が上昇し、薬剤による発症率の上昇幅は女性でより大きかった (Biomed Pharmacother. 167:115504,2023.に発表済み)。②免疫チェックポイント阻害剤による重症筋無力症の有害事象発現には性差バイアスを認めない (J Clin Pharmacol. 63:473-479,2023.に発表済み)。これらのデータベース解析を用いた性差検討についてすでに学術誌に発表済みである。さらに、血管新生阻害剤による血管障害については雄マウスと、雌由来培養細胞いずれにおいても内皮細胞障害マーカーが上昇することを見出した。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
データベース解析は現在様々な有害事象を対象に網羅的に検索している。またその中でも、血管障害に関してはマウス・培養細胞での検証を進めている最中である。現在、シグナル伝達分子をノックアウトしたマウスのオス・メス両方から血管内皮細胞を単離し、炎症反応に対する影響・薬剤に対する反応性の違いについて検討している。以上のとおり、おおむね順調に進展していると言える。
|
| Strategy for Future Research Activity |
データベース解析では、さらに他の抗がん剤を含む薬剤による心血管系有害事象発生における男女差の解析を実施する。基礎研究では、まず雌雄両方のマウスから肺動脈内皮細胞、大動脈平滑筋細胞、腹腔内マクロファージ、脾臓由来免疫応答細胞等を単離し、in vitroの系において抗がん薬刺激が各細胞で性差依存的な反応を示すか否かについて検討する。各細胞種における主要な機能 (ex. 内皮細胞における一酸化窒素合成酵素活性・細胞死、平滑筋細胞における細胞外基質分解酵素発現・細胞増殖、免疫応答細胞における各種サイトカイン産生・遊走能など)と、それを担うシグナル伝達経路について、遺伝子発現、蛋白発現、酵素活性を指標に解析する。さらにin vivoでは、雌雄両方のマウスに対して、近年性差の分子メカニズムに重要な役割を果たしていることが示唆されている免疫細胞集団の組成・比率に与える影響を、フローサイトメトリー、免疫染色、リアルタイムPCR等の手法により心血管病変局所および全身性に検討し、雌雄のマウスでの差を評価する。
|
