| Project/Area Number |
22K06872
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 48030:Pharmacology-related
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| Research Institution | Meijo University |
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Principal Investigator |
衣斐 大祐 名城大学, 薬学部, 准教授 (40757514)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | シロシビン / サイケデリックス / うつ病 / セロトニン5-HT2A受容体 / マジックマッシュルーム / 抗うつ薬 / シロシン / 幻覚薬 / 難治性うつ病 / セロトニン作動性幻覚薬 |
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| Outline of Research at the Start |
シロシビンやLSDなどセロトニン作動性幻覚薬は、大脳皮質におけるセロトニン5-HT2A受容体（5-HT2A）を刺激することで幻覚作用を発揮する。一方、シロシビンが、難治性うつ病に即効かつ持続的な治療効果を示すことから、米国FDAはシロシビンがうつ病治療のブレイクスルーになり得ると発表した。しかし、幻覚薬による抗うつ作用の作用機序は詳しく分かっていない。本研究では幻覚薬の5-HT2A刺激作用に着目し、5-HT2A刺激による抗うつ作用とその神経・分子基盤を明らかにする。本研究課題が達成されれば、セロトニン作動性幻覚薬の抗うつ作用に関わる神経回路を活性化する新たなうつ病治療開発に繋がると期待できる。
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| Outline of Annual Research Achievements |
マジックマッシュルームの幻覚成分「シロシビン」が難治性うつ病に対し、即効かつ持続的な治療効果を示すことから、米国FDAは、シロシビンを難治性うつ病の革新的治療薬になると発表した。現在、シロシビンの抗うつ作用に関する臨床試験として、米国では第3相臨床試験が行われており、世界中でシロシビンのうつ病治療における臨床使用の試みが始まっている。しかし、その作用機序は未だ不明である。
我々はこれまでにマウスにトリプタミン系幻覚薬の「シロシン（シロシビンの活性代謝物）」やフェネチルアミン系幻覚薬の「DOI」や「TCB-2」を投与し、24時間後に抗うつ様行動を調べるために強制水泳試験（FST）などを行ったところ、シロシン、DOI、TCB-2すべてのサイケデリックス（幻覚薬）において両試験での無動時間の短縮（≒抗うつ様作用）が認められた。また、これらサイケデリックスで認められた抗うつ様作用はいずれもセロトニン5-HT2A受容体（5-HT2A）アンタゴニストの前処置によって拮抗された。以上から、これらサイケデリックスで認められた抗うつ様作用は5-HT2A刺激を介して出現していることが分かった。これらの研究内容は、2024年にNaunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol誌に掲載された。
その後、モデル動物を用いたサイケデリック研究を進めてきた内容についても一部記す。社会敗北ストレス（SDS）曝露マウスは社会的忌避行動やうつ様行動を示すため、うつ病モデルマウスとして汎用されている。そこでSDS曝露マウスにシロシンを投与したところ、社会的忌避行動が改善したが、その効果は5-HT2Aアンタゴニストの前処置により消失した。その他、うつ病モデルマウスとして用いられているコルチコステロン慢性投与マウスや慢性的予測不能軽微ストレス曝露マウスで認められるうつ様行動に対してもシロシンやDOIは改善効果を示した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
夏ごろに体調を崩し、少しの間、実験活動が十分に行えない状況が続いた。その後、実験を再開したものの、中断の影響により、従前と同じ実験結果が得られなくなり、実験条件の微調整などに時間を要することとなった。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後はシロシビンの抗うつ作用に関わる脳領域や神経回路、加えて細胞内シグナル伝達を同定していきたい。既に我々は5-HT2Aを発現する神経細胞を光遺伝学的または化学遺伝学的に抑制すると、シロシンやDOI投与で認められる抗うつ作用が消失することをマウスの実験から明らかにしている。一方で5-HT2Aを発現する神経細胞を活性化することで抗うつ作用が出現した。以上の結果は5-HT2A発現神経細胞がサイケデリックスの抗うつ作用に関与していることを示唆している。今後はモデルマウスを用いて、5-HT2A発現神経細胞の役割を同定し、さらに5-HT2A陽性細胞を回収後、網羅的な遺伝子発現解析を行い、5-HT2A下流シグナルを明らかにすることでサイケデリックスによる抗うつ作用に関わる神経・分子基盤の全容を解明したい。
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