BLT2受容体を活性化する新奇脂肪酸の同定と腸管バリア機能における役割の解明

• Project/Area Number: 22K06888
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 48040:Medical biochemistry-related
• Research Institution: Juntendo University
• Principal Investigator: 奥野 利明 順天堂大学, 大学院医学研究科, 非常勤講師 (60361466)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2024: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: LTB4 / 急性進行性糸球体腎炎 / BLT1 / 腸内細菌 / BLT2 / 脂肪酸 / 腸管上皮 / バリア機能 / 上皮バリア

Outline of Research at the Start

近年、腸内細菌叢(腸内フローラ)が様々な疾患に関わることが明らかにされ、腸内フローラと健康との関係が注目されている。腸内細菌叢が、多様な脂肪酸代謝物を産生することが明らかにされてきているが、それら脂肪酸代謝物の生体内における役割はほとんど明らかでない。本研究では、腸内細菌が産生する脂肪酸ライブラリーを用いてBLT2を活性化する新規脂肪酸を同定し、機能未知の新規脂肪酸代謝物の生理機能を明らかにする。

Outline of Annual Research Achievements

申請者らは、ロイコトリエンB4(LTB4)第1受容体BLT1と第2受容体BLT2を同定し、遺伝子欠損マウスの解析などから、BLT1とBLT2を介した多彩な生理作用を明らかにしている。急性進行性糸球体腎炎は、急速に腎機能が低下し、最悪末期腎不全に至る可能性のある病気である。本年は急性進行性糸球体腎炎におけるLTB4とBLT1の役割を解明することができた。
抗糸球体基底膜抗体を含む羊血清とイムノグロビン投与により糸球体障害を生じるマウス腎炎モデルを確立したところ、血清投与6時間後に好中球が糸球体に浸潤すること、及び好中球除去によって腎炎の症状が大きく軽減することを見出した。さらに好中球の走化性因子であるLTB4を質量分析計を用いて定量したところ、血清投与後1時間をピークとするLTB4産生上昇を観察した。次にLTB4の合成酵素であるLTA4水解酵素欠損マウスとBLT1欠損マウスを用いて腎炎モデルの解析を行ったところ、野生型マウスと比べて糸球体腎炎の症状が軽減されることを見出した。さらに野生型マウスにBLT1拮抗薬を投与すると、腎炎の症状が軽減すること、またヒト糸球体腎炎患者の腎生検サンプルで、多くのBLT1陽性細胞が糸球体に集積することを見出した。
これらの結果は、LTB4-BLT1シグナルが糸球体への好中球集積を促進することで腎炎の重症化に関わることを示唆している。本研究により、LTB4-BLT1シグナルを阻害することが急性進行性糸球体腎炎の予防や治療につながる可能性を明らかにすることができた。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

急性進行性糸球体腎炎におけるLTB4とBLT1の役割を明らかにできたから。

Strategy for Future Research Activity

腸内細菌が産生する脂肪酸のBLT2を介した役割を明らかにする。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Boston Children's Hospital(米国)
• [Int'l Joint Research] Vanderbilt University Medical School(米国)
• [Journal Article] The leukotriene B4 /BLT1-dependent neutrophil accumulation exacerbates immune complex-mediated glomerulonephritis. (2023)
  • Author(s): Shioda R, Jo-Watanabe A, Okuno T, Saeki K, Nakayama M, Suzuki Y, Yokomizo T
  • Journal Title: FASEB J Volume: 37 Issue: 2
  • DOI: 10.1096/fj.202201936r
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Attenuated Expression of SLCO2A1 Caused by DNA Methylation in Pediatric Inflammatory Bowel Disease. (2023)
  • Author(s): Ito N, Kudo T, Eguchi H, Jimbo K, Furuhata A, Okuno T, Takeuchi I, Arai K, Ishige T, Okazaki Y, Shimizu T.
  • Journal Title: Inflamm Bowel Dis. Volume: 29 Issue: 12 Pages: 1920-1928
  • DOI: 10.1093/ibd/izad116
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Identification and characterization of bioactive metabolites of 12-hydroxyheptadecatrienoic acid, a ligand for leukotriene B4 receptor 2 (2022)
  • Author(s): Yasukawa K., Okuno T., Ogawa N., Kobayashi Y., Yokomizo T.
  • Journal Title: Journal of Biochemistry Volume: 173 Issue: 4 Pages: 293-305
  • DOI: 10.1093/jb/mvac105
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Lysophosphatidic acid receptor _1/3 antagonist inhibits the activation of satellite glial cells and reduces acute nociceptive responses (2022)
  • Author(s): Hoshino Yoko、Okuno Toshiaki、Saigusa Daisuke、Kano Kuniyuki、Yamamoto Shota、Shindou Hideo、Aoki Junken、Uchida Kanji、Yokomizo Takehiko、Ito Nobuko
  • Journal Title: The FASEB Journal Volume: 36 Issue: 4
  • DOI: 10.1096/fj.202101678r
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] αDβ2 as a novel target of experimental polymicrobial sepsis. (2022)
  • Author(s): Koutsogiannaki S, Hou L, Okuno T, Shibamura-Fujiogi M, Luo HR, Yuki K.
  • Journal Title: Front Immunol. Volume: 13 Pages: 1059996-1059996
  • DOI: 10.3389/fimmu.2022.1059996
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Isoflurane attenuates sepsis-associated lung injury. (2022)
  • Author(s): Koutsogiannaki S, Okuno T, Kobayashi Y, Ogawa N, Yuki K.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun. Volume: 599 Pages: 127-133
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.02.028
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Cutaneous Liver X Receptor Activation Prevents the Formation of Imiquimod-Induced Psoriatic Dermatitis. (2021)
  • Author(s): Otsuka M., Egawa G., Dainichi T., Okuno T., Ishida Y., Chow Z., Asahina R., Miyake T., Nomura T., Kitoh A., Yokomizo T., Kabashima K.
  • Journal Title: Journal of Investigative Dermatology Volume: 142(4) Issue: 4 Pages: 1233-1237.e1
  • DOI: 10.1016/j.jid.2021.08.432
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] The leukotriene B4/BLT1-dependent neutrophil accumulation exacerbates immune complex-mediated glomerulonephritis. (2022)
  • Author(s): Yokomizo T., Shioda R., Okuno T., Nakayama M., Suzuki Y., Jo-Watanabe A.
  • Organizer: 62th ICBL, International Conference on the Bioscience of Lipids, Invited lecture
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Discovery of 5-hydroxy- prostaglandin. (2022)
  • Author(s): Nakanishi F., Suzuki T., Gordon O.N., Golding D., Okuno T., Gimenez-Bastida J., Yokomizo T., Schneider C
  • Organizer: 17th International Conference on Bioactive Lipids in Cancer, Inflammation and Related Diseases,
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Leukotriene B4-BLT1-dependent neutrophil recruitment contributes to the pathogenesis of crescent glomerulonephritis. (2022)
  • Author(s): Shioda R., Jo-Watanabe A., Okuno T., Yokomizo T., Suzuki Y.
  • Organizer: 第11回CKD frontier
• [Remarks] Publications
  • URL: https://sites.google.com/view/jbio1/publications?authuser=0
• [Remarks] Publication List
  • URL: https://plaza.umin.ac.jp/j_bio/publication.html