MicroRNAに着目した去勢抵抗性前立腺癌の予防法とバイオマーカーの探求

• Project/Area Number: 22K06963
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 49020:Human pathology-related
• Research Institution: Nagoya City University
• Principal Investigator: 内木 綾 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 准教授 (20509236)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 惠谷 俊紀 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 講師 (30600754) ; 内木 拓 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 講師 (50551272) ; 高橋 智 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 教授 (60254281)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2024: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000); Fiscal Year 2023: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000); Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: 前立腺癌 / ルテオリン / 去勢抵抗性前立腺癌 / microRNA / フラボノイド

Outline of Research at the Start

本研究の最終目標は、ルテオリン投与によって生じるmiRNAの発現変化とCRPCへの進展予防機構を解明することにより、CRPCに対する先端的な予防・治療法の樹立に結びつくものである。
[1] 前立腺全摘症例において、ルテオリン誘導miRNA発現と病理・臨床的指標の関連を解析する。
[2] 前立腺癌症例を対象に、ルテオリンを半年間投与し、安全性を検証する。
[3] 長期投与による安全性が担保された後、前立腺癌症例を対象に投与研究を行い、miRNA発現変化と癌進展予防効果を検証する。

Outline of Annual Research Achievements

近年急増している前立腺癌の治療において解決すべき課題は、癌がホルモン療法（アンドロゲン除去療法）中に治療抵抗性を獲得することである。去勢抵抗性前立腺癌 (castration-resistant prostate cancer, CRPC)の発症機序は完全に解明されておらず、機序や治療法を検証しうる実験モデルも多くない。私たちはこの課題を克服すべく、独自の前立腺癌多段階動物モデルを樹立し、CRPCの発症機序を明らかにしてきた。そして最近、抗酸化フラボノイドであるルテオリンが、CRPCの治療耐性に関わる遺伝子を抑制するmicroRNA (miRNA)を誘導し、CRPC増殖抑制効果を発揮することを見出した。
これらの成果を踏まえて本研究では、前立腺癌に対するルテオリンの臨床研究を行うことにより、CRPCへの進展抑制あるいは前立腺癌予防の可能性についての検証を試みることとした。
ルテオリンによる癌治療に関わる臨床研究はこれまでに存在しない。本年度はまず認定臨床研究審査委員会の承認を得て、ルテオリン長期投与による安全性試験を開始した。対象は新規に診断され診断時のPSAが10ng/mL以下、cT2b以下でPSA監視療法を行う予定の前立腺癌患者5症例（4症例：Gleason score 3+3=6、1症例：Gleason score 3+4=7）で、ルテオリン50mgを24週間継続投与を行った。現在明らかな有害事象はなく、経過観察中である。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

ルテオリン臨床試験の承認を得てすでに臨床試験を開始しており、計画通りに研究が進行している。

Strategy for Future Research Activity

ルテオリン投与前に前立腺生検検体を得ており、投与終了後にも採取予定である。投与前後の、細胞増殖活性、アンドロゲン受容体及び関連タンパクの発現変化を検討する予定である。また投与前および投与後1,3,6か月後に血清を採取しており、これまでに明らかになっているルテオリンにより発現誘導されるmicroRNA群の発現推移を検討する予定である。また、新規にルテオリン100mg安全性試験を実施する準備をしており、現在認定臨床研究審査委員会で審査中である。

Research Products

• [Journal Article] Role of HIKESHI on Hyperthermia for Castration-Resistant Prostate Cancer and Application of a Novel Magnetic Nanoparticle with Carbon Nanohorn for Magnetic Hyperthermia (2023)
  • Author(s): Nagai Takashi、Kawai Noriyasu、Gonda Masakazu、Iida Keitaro、Etani Toshiki、Kobayashi Daichi、Naiki Taku、Naiki-Ito Aya、Ando Ryosuke、Yamaguchi Sataro、Sugahara Yuto、Ueno Sakyo、Tsutsumiuchi Kaname、Imae Toyoko、Yasui Takahiro
  • Journal Title: Pharmaceutics Volume: 15 Issue: 2 Pages: 626-626
  • DOI: 10.3390/pharmaceutics15020626
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] High preoperative serum strontium levels increase the risk of acute kidney injury after cardiopulmonary bypass (2023)
  • Author(s): Tomita Natsumi、Hotta Yuji、Ito Hidekazu、Naiki-Ito Aya、Matsuta Karin、Yamamoto Yuko、Ohashi Kazuki、Hayakawa Tomoaki、Sanagawa Akimasa、Horita Yasuhiro、Kondo Masahiro、Kataoka Tomoya、Takahashi Satoru、Sobue Kazuya、Kimura Kazunori
  • Journal Title: Clinical and Experimental Nephrology Volume: 27 Issue: 4 Pages: 382-391
  • DOI: 10.1007/s10157-022-02314-w
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Changes in zinc and manganese concentrations in cisplatin-induced acute kidney injury (2023)
  • Author(s): Yamamoto Yuko、Hotta Yuji、Tomita Natsumi、Naiki-Ito Aya、Kitagawa Ayae、Kuboshiki Urara、Hagita Tamaki、Noda Misuzu、Sanagawa Akimasa、Kataoka Tomoya、Kondo Masahiro、Furukawa-Hibi Yoko、Takahashi Satoru、Kimura Kazunori
  • Journal Title: Biochemistry and Biophysics Reports Volume: 33 Pages: 101422-101422
  • DOI: 10.1016/j.bbrep.2023.101422
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A case of metastatic treatment‐emergent small cell/neuroendocrine prostate cancer with BRCA2 mutation diagnosed by liver biopsy (2022)
  • Author(s): Naiki Taku、Naiki‐Ito Aya、Kawai Tatsuya、Komatsu Hirokazu、Nishikawa Ryutaro、Gonda Masakazu、Aoki Maria、Sugiyama Yosuke、Tasaki Yoshihiko、Yasui Takahiro
  • Journal Title: IJU Case Reports Volume: 5 Issue: 6 Pages: 431-435
  • DOI: 10.1002/iju5.12501
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A rare case of long‐term survival from metachronous bilateral adrenal metastasis of lung adenocarcinoma after combined surgical removal and immunochemotherapy (2022)
  • Author(s): Tomiyama Nami, Naiki Taku, Naiki-Ito Aya, Kawai Tatsuya, Etani Toshiki, Gonda Masakazu, Aoki Maria, Morikawa Toshiharu, Sugiyama Yosuke, Yasui Takahiro
  • Journal Title: IJU Case Reports Volume: 5 Issue: 6 Pages: 474-478
  • DOI: 10.1002/iju5.12519
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Survival outcome after reduced-port laparoscopic radical cystectomy for bladder cancer: long-term follow-up analysis (2022)
  • Author(s): Noda Yusuke, Naiki Taku, Sugiyama Yosuke, Nagai Takashi, Naiki-Ito Aya, Kawai Tatsuya, Hamamoto Shuzo, Etani Toshiki, Iida Keitaro, Tomiyama Nami, Aoki Maria, Shimizu Nobuhiko, Moritoki Yoshinobu, Akita Hidetoshi, Ando Ryosuke, Kawai Noriyasu, Yasui Takahiro
  • Journal Title: Oncology Volume: 100 Issue: 8 Pages: 429-438
  • DOI: 10.1159/000525554
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Protective effects of tadalafil on damaged podocytes in an adriamycin-induced nephrotic syndrome model. (2022)
  • Author(s): Tomita N, Hotta Y, Naiki-Ito A, Sanagawa A, Kataoka T, Furukawa-Hibi Y, Takahashi S, Kimura K.
  • Journal Title: J Pharmacol Sci. Volume: 149 Issue: 2 Pages: 53-59
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2022.03.003
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Assessment of the toxicity and carcinogenicity of double-walled carbon nanotubes in the rat lung after intratracheal instillation: a two-year study. (2022)
  • Author(s): Saleh, D.M., Luo, S., Ahmed, O.H.M., Alexander, D.B., Alexander, W.T., Gunasekaran, S., El-Gazzar, A.M., Abdelgied, M., Numano, T., Takase, H., Ohnishi, M., Tomono, S., El Hadi, R.H.A., Fukamachi, K., Kanno, J., Hirose, A., Xu, J., Suzuki, S., Naiki-Ito, A., Takahashi, S., Tsuda, H.
  • Journal Title: Particle abd Fibre Toxicology Volume: 19 Issue: 1 Pages: 1-21
  • DOI: 10.1186/s12989-022-00469-8
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Combination therapy with radiation and hyperthermia‐induced clinical complete response of small cell carcinoma of prostate (2022)
  • Author(s): Kawai Noriyasu、Nagai Takashi、Naiki‐Ito Aya、Iida Keitaro、Etani Toshiki、Naiki Taku、Hamamoto Shuzo、Okada Atsushi、Murai Taro、Yasui Takahiro
  • Journal Title: IJU Case Reports Volume: 5 Issue: 2 Pages: 113-116
  • DOI: 10.1002/iju5.12413
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 非アルコール性脂肪肝炎および肝線維化に対する紫米抽出物の抑制効果 (2022)
  • Author(s): 内木綾、加藤寛之、小村理行、長野愛矢、稲熊真悟、高橋智
  • Organizer: 第111回日本病理学会総会
• [Presentation] Identification of factors inducing multi-walled carbon nanotube carcinogenesis (2022)
  • Author(s): 内木綾、津田洋幸、髙橋智
  • Organizer: 第81回日本癌学会学術総会
  • Invited
• [Presentation] ラット発がんモデルを基盤としたがんの発生と予防メカニズムの解析 (2022)
  • Author(s): 内木綾、加藤寛之、小村理行、髙橋智
  • Organizer: 第35回発癌病理研究会
  • Invited
• [Presentation] 多層カーボンナノチューブおよびフラーレンウィスカーの肺発がん性の比較 (2022)
  • Author(s): 内木綾、加藤寛之、梯アンナ、津田洋幸、高橋智
  • Organizer: 第39回日本毒性病理学会