IL-5/好酸球/脂質代謝軸を介する新規炎症抑制機構の解明と制御

Research Project

Project/Area Number	22K07142
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Allocation Type	Multi-year Fund
Section	一般
Review Section	Basic Section 49070:Immunology-related
Research Institution	National Center for Global Health and Medicine
Principal Investigator	高木智国立研究開発法人国立国際医療研究センター, その他部局等, 免疫制御研究部長 (10242116)
Project Period (FY)	2022-04-01 – 2025-03-31
Project Status	Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help	¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000) Fiscal Year 2024: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000) Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000) Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Keywords	炎症 / 好酸球 / 脂質代謝物 / サイトカイン / アレルギー
Outline of Research at the Start	炎症誘導時に発現誘導されることから注目した脂肪代謝酵素遺伝子は、これまで皮膚腺組織で恒常的に発現することが報告されているが生理作用はほとんど明らかになっていない。本遺伝子が好酸球でも発現し、活性化でさらに発現が上昇することを発見した。当該遺伝子の欠損により接触皮膚炎や大腸炎が増悪することを見出しており、本研究ではIL-5依存性細胞/脂質代謝軸を介する新規炎症抑制ないし消退機構を解明し、アレルギー性炎症や好酸球性炎症による疾患群の新しい治療標的系を探索する。
Outline of Annual Research Achievements	感染防御やアレルギー性炎症の病態形成に働く好酸球について、免疫及び種々の生体応答において新しい制御機能を担うことが近年明らかにされてきた。本研究では、IL-5及び好酸球から未知の脂質代謝軸を介する新規の免疫応答制御機構、炎症抑制及び消退機構の解明を目指す。慢性炎症疾患モデルの解析から、接触皮膚炎や大腸炎の抑制または消退過程に関わり脂質代謝活性を有する分子を同定した。当該候補遺伝子欠損及び野生型マウスより採取した骨髄細胞を移入した骨髄キメラを作成し検討した結果、血球細胞での発現が炎症抑制または消退に関与することがわかった。炎症誘導時に抗IL-5抗体を投与することにより当該遺伝子欠損での炎症増悪が観察されなくなること、IL-5欠損との重複欠損マウスにおいては単独欠損と同程度の皮膚炎症が誘導されること、リンパ球を欠くRAG2欠損との交配では重複欠損マウスにおいてもRAG欠損に比し皮膚炎が増悪すること、からIL-5反応性非リンパ球系細胞すなわち好酸球を介すると考えられる新規炎症制御系の存在が示された。アレルギー性肺炎モデルであるパパイン誘発性肺炎での検討を進め、当該転移遺伝子欠損で肺胞洗浄液への浸潤細胞の増加、好酸球の浸潤亢進が生じることを明らかにした。長期投与の検討では当該遺伝子欠損で肺組織障害が有意に増悪することが明らかになった。好酸球欠損マウスでは、デキストリン負荷による大腸炎やハプテン誘発性大腸炎が増悪する。これらの大腸炎抑制への当該転移酵素遺伝子欠損の影響を検討したところ、欠損マウスで体重減少の増大、致死率の上昇が観察された。分子機構の解析を推進中である。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason 接触皮膚炎モデルで当該候補遺伝子欠損では炎症が増悪すること、血球細胞での当該遺伝子の発現が炎症抑制または消退に関与することを解明した。炎症誘導時に抗IL-5抗体を投与することにより炎症増悪が観察されなくなること、IL-5欠損との重複欠損マウスにおいては単独欠損と同程度の皮膚炎症が誘導されること、リンパ球を欠くRAG2欠損との交配では重複欠損マウスにおいてもRAG欠損に比し皮膚炎が増悪すること、からIL-5反応性非リンパ球系細胞すなわち好酸球を介すると考えられる新規炎症制御系の存在が示された。さらに、パパイン誘発性肺炎やデキストリン負荷による大腸炎での検討を進めている。パパイン長期投与の検討では当該遺伝子欠損で肺組織障害が有意に増悪することが明らかになった。
Strategy for Future Research Activity	好酸球が当該酵素欠損による炎症増悪の標的細胞であることを確認するべく、ΔdblGATA好酸球欠損マウスを導入し移入実験を行なっている。好酸球における当該酵素欠損が炎症増悪の主因であることを確認し、炎症組織における脂質メディエーターの増減や繊維化および細胞間基質の変化の可能性について追求する。相次いで報告された新たな好酸球の亜集団との関連を調べる。Clec4a4陽性の好酸球は腸管に存在し炎症抑制作用を持つ。DSS腸炎で増加するCD80陽性PD-L1陽性の活性化好酸球は高い抗菌作用を持つとともにT細胞の増殖を抑制する。これら新規好酸球亜集団との関連及び炎症制御機能に着目して検討する。