| Project/Area Number |
22K07167
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 50010:Tumor biology-related
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| Research Institution | Hokkaido University (2024)
Kyoto University (2022) |
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Principal Investigator |
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
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| Keywords | 好中球 / マクロファージ / 癌 / 慢性炎症 / S100A9 / 悪性腫瘍 / 腫瘍免疫 |
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| Outline of Research at the Start |
従来、好中球を特定するマーカーの域を超えていなかったA9が、癌性炎症時に発現がさらに亢進し、AAカスケードの主要酵素の発現を調節することを見出した。本研究目的は「A9によるAAカスケード制御系」の転写レベルの分子基盤に注目し、癌助長性好中球におけるA9の新たな分子機能同定を目指す。そのために、A9遺伝子欠損マウスを用いた担癌モデル解析とRNA-seqデータを活用し、A9とAAカスケードをつなぐ新規制御因子を探索・同定する。さらに、A9-AAカスケード分子論に基づいた好中球機能を担癌モデルで再検証することで、「癌の悪性化」との関連性を明らかにする。
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| Outline of Final Research Achievements |
S100A9 (A9) protein is highly expressed in tumor-associated neutrophils, yet its precise role in cancer-related inflammation remains elusive. This study investigates the molecular function of A9 in cancer progression, with a focus on its novel role in transcriptional regulation. A series of molecular biological analyses as well as those with A9 knockout (A9KO) mice revealed that nuclear A9 functions as a co-transcription factor that activates the Cox-2 gene promoter in neutrophils. This leads to elevated prostaglandin E2 production, which subsequently drives macrophage polarization towards the anti-inflammatory M2 type. We hypothesized that this distinct function of A9 contributes to sustain tumor-associated inflammation. Indeed, in a murine 4T1 breast tumor model, A9KO mice exhibited transient tumor-site inflammation and reduced primary tumor growth. RNA-seq of tumor-infiltrating neutrophils further identified several pro-inflammatory chemokine genes whose expression depends on A9.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
従来、好中球に特異的に発現するA9に関する癌研究は、主にその細胞外での機能に焦点が当てられていた。本研究では、A9の細胞質内での転写制御機能に着目することで、これまで十分に解明されてこなかったA9依存的な遺伝子発現の分子基盤の一端を明らかにした。特に、A9が転写因子C/EBPを介して誘導するCOX2は、乳癌を含む多くの癌種の悪性化と密接に関連している。従って、本研究で解明されたA9を介した好中球の新たな機能は、癌の悪性化と直接的に結びつく重要な知見といえる。A9による好中球の新たな機能は癌悪性化の鍵であり、今後、A9を標的とした治療薬や診断薬、さらには予防法の開発につながることが期待される。
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