A Study on Predicting the Effectiveness of Cancer Immunotherapy

Research Project

Project/Area Number	22K07292
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Allocation Type	Multi-year Fund
Section	一般
Review Section	Basic Section 50020:Tumor diagnostics and therapeutics-related
Research Institution	Hokkaido University
Principal Investigator	菊地順子北海道大学, 医学研究院, 客員研究員 (40739637)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	畑中佳奈子北海道大学, 大学病院, 特任講師 (10399834) 天野虎次北海道大学, 大学病院, 特任助教 (20374514) 畑中豊北海道大学, 大学病院, 特任准教授 (30589924) 木下一郎北海道大学, 大学病院, 教授 (40343008)
Project Period (FY)	2022-04-01 – 2025-03-31
Project Status	Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help	¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000) Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000) Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000) Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Keywords	SWI/SNF変異 / 免疫チェックポイント阻害薬(ICI) / 治療効果予測バイオマーカー / SWI/SNF複合体遺伝子 / 免疫チェックポイント阻害薬 / Tumor mutational burden / がん免疫療法 / 効果予測
Outline of Research at the Start	①当院で保険診療でのがん遺伝子パネル検査受験者で、ICIの奏効例、非奏効例でICI治療前のFFPE検体が利用可能な症例についてNGSによるRNA seq解析を行い、SWI/SNF関連遺伝子の発現プロファイリングとICIの効果について比較検討する。SWI/SNF 遺伝子変異の有無でGene Set Enrichment Analysis(GSEA)解析を行う。膵臓癌・胆道癌症例で残余FFPE検体が利用可能な症例で、RNA-seq解析を行い、①で検討したICIの効果予測と関連するプロファイリングがSWI/SNF遺伝子変異の有無によって膵臓癌、胆道癌などの他癌腫で認められるか検討する。
Outline of Annual Research Achievements	本研究は免疫チェックポイント阻害薬(ICI)の治療効果予測バイオマーカーとしてのSWI/SNF変異の意義についての検討を目的としている。まず、公共データベースを用いて、悪性黒色腫における29個の全SWI/SNF複合体遺伝子変異解析のICIの治療効果予測における有用性について検討を行なったところ、変異あり群はなし群と比して全生存期間延長の傾向を認めた。保険診療で行われる遺伝子パネル検査では29のSWI/SNF複合体遺伝子のなかで４つの遺伝子に関して遺伝子変異解析が行われている。この４つの遺伝子変異を対象として治療効果を比較すると、変異あり群はなし群と比して全生存期間延長の傾向を認めたが、統計学的優位性は示されなかった。SWI/SNF変異の意義を検討するためには、保険診療で検出可能な4遺伝子のみでは不足しているため、その他の25遺伝子についても解析に含めていく必要があることがわかった。また、デコンボルーション法用いてTCGA-SKCMデータベースの解析を行なった。腫瘍局所浸潤免疫細胞各サブタイプの比率はSWI/SNF複合体遺伝子変異の有無によって差を認めなかった。SWI/SNF複合体遺伝子変異は腫瘍浸潤免疫細胞比率とは独立した予後因子である可能性が示唆された。ICIの効果予測バイオマーカーとして、Tumor mutational burden (TMB) が確立しているが、遺伝子パネル検査を行なった症例で、High症例、low症例を抽出し、全エクソンシークエンス、RNAシークエンスを検査実施した。解析結果が返却され、TMB High, Low症例におけるSWI/SNF複合体遺伝子変異解析を実施中である。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 3: Progress in research has been slightly delayed. Reason High症例、low症例を抽出し、全エクソンシークエンス、RNAシークエンスの解析結果が返却され、TMB High, Low症例におけるSWI/SNF複合体遺伝子変異解析を実施中である。解析方法、結果の解釈について現在検討中。
Strategy for Future Research Activity	今後は当院の悪性黒色腫検体でDNA,RNAシークエンスを行い、SWI/SNF 遺伝子変異の有無でGene Set EnrichmentAnalysis(GSEA)解析を行い、regulatory target gene, immunologic signature gene, cell type signature geneの遺伝子セットを解析する。RNA-seqのデータから、SWI/SNF遺伝子変異と腫瘍微小環境の影響につき、カサンドラを用いて腫瘍浸潤免疫細胞、間質細胞の発現を評価する。