ウイルス由来マイクロRNAに着目した進行性多巣性白質脳症の新規診断法と治療法開発

• Project/Area Number: 22K07361
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 51030:Pathophysiologic neuroscience-related
• Research Institution: National Institute of Infectious Diseases
• Principal Investigator: 高橋 健太 国立感染症研究所, 感染病理部, 主任研究官 (80711689)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2027-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000); Fiscal Year 2026: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000); Fiscal Year 2025: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000); Fiscal Year 2024: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000); Fiscal Year 2023: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000); Fiscal Year 2022: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
• Keywords: 進行性多巣性白質脳症 / JCポリオーマウイルス / マイクロRNA / JCウイルス / 組織形態

Outline of Research at the Start

進行性多巣性白質脳症は、ヒトに特異的に感染するJCウイルスにより主に免疫抑制状態にある患者に発症する致死性の脱髄疾患であるが、効果的な治療法は確立されていない。本研究では、JCウイルスに由来するマイクロRNAに着目し、ウイルス由来マイクロRNAを標的とした新しい病理組織診断法とPMLの病勢評価法、新規治療法について検討を行う。

Outline of Annual Research Achievements

進行性多巣性白質脳症 (progressive multifocal leukoencephalopathy, PML) は、造血器系悪性疾患や後天性免疫不全症候群、自己免疫疾患や固形臓器移植後など、主に免疫抑制状態にある患者における中枢神経系の日和見感染症として、JCポリオーマウイルス (JC polyomavirus, JCPyV, JCV) が乏突起膠細胞に溶解感染することで発症し、多数が致死的経過をたどる脱髄疾患である。近年では抗体医薬をはじめとする薬剤に関連したPMLの発症が大きな問題となっているが、効果的な治療法は確立されていない。
本研究ではJCVがコードするマイクロRNA (miRNA) に注目し、ウイルスmiRNAを標的とした病理組織学的診断法と、PMLの組織学的解析による病勢評価法を確立するとともに、PMLの新規治療法を開発することを目的とする。
令和5年度は、多数例のPML脳組織標本を用いて系統的に組織形態学的特徴の解析を行い、評価系を作成した。また、各PML脳組織から抽出した核酸を用いてreal time PCRを行い、組織中におけるウイルスゲノムを定量したほか、複数の抗体を用いて免疫組織化学染色を施行し、各ウイルスタンパク質の発現の評価も行った。これらに加えて各症例の背景疾患情報も併せた検討も行い、PML脳組織多数例における統合的な感染症病理学的解析を実施した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

令和5年度は、多数例の実際のPML脳組織について、組織形態学的特徴について系統的なレビューを行い、各組織におけるreal time PCRによるウイルスゲノムの定量と、免疫組織化学によるウイルスタンパク質発現の解析を併せて検討した。これらの結果を総合して背景疾患との関連も含めた解析を行い、PML脳組織における病勢評価を含めた総合的な感染症病理学的解析を行った。

Strategy for Future Research Activity

現在までに行った解析につき、結果をまとめて発表を行う。

Research Products

• [Journal Article] ¹⁸F-THK5351 Positron Emission Tomography Clearly Depicted Progressive Multifocal Leukoencephalopathy after Mantle Cell Lymphoma Treatment (2024)
  • Author(s): Chiba Yuta、Kawakita Rie、Mitamura Katsuya、Takahashi Kenta、Suzuki Tadaki、Nakamichi Kazuo、Suzuki Kenta、Morishita Asahiro、Kobara Hideki、Deguchi Kazushi、Masaki Tsutomu
  • Journal Title: Internal Medicine Volume: 63 Issue: 16 Pages: 2325-2329
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.3023-23
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • Year and Date: 2024-08-15
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] BK polyomavirus-associated urothelial carcinoma of the bladder with a background of BK polyomavirus nephropathy in a kidney transplant recipient． (2023)
  • Author(s): Sari Iwasaki, Kenta Takahashi, Harutaka Katano, Tadaki Suzuki, Hajime Sasaki, Hiroshi Harada, Yusuke Takada, Keishi Makita, Yuichiro Fukasawa, Takahiro Tsuji．
  • Journal Title: Nephron Volume: 147(suppl 1) Issue: Suppl. 1 Pages: 53-60
  • DOI: 10.1159/000531822
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Nationwide Laboratory Surveillance of Progressive Multifocal Leukoencephalopathy in Japan: Fiscal Years 2011?2020 (2023)
  • Author(s): Nakamichi Kazuo、Miura Yoshiharu、Shimokawa Toshio、Takahashi Kenta、Suzuki Tadaki、Funata Nobuaki、Harada Masafumi、Mori Koichiro、Sanjo Nobuo、Yukitake Motohiro、Takahashi Kazuya、Hamaguchi Tsuyoshi、Izaki Shoko、Oji Satoru、Nakahara Jin、Ae Ryusuke、Kosami Koki、et al.
  • Journal Title: Viruses Volume: 15 Issue: 4 Pages: 968-968
  • DOI: 10.3390/v15040968
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A human T-lymphotropic virus-1 carrier who developed progressive multifocal leukoencephalopathy following immunotherapy for sarcoidosis: a case report (2023)
  • Author(s): Nagahori Takashi、Shiraishi Wataru、Nishikawa Masafumi、Matsuyoshi Ayano、Ogura Takenori、Yamada Yui、Takahashi Kenta、Suzuki Tadaki、Nakamichi Kazuo、Hashimoto Tetsuya、Hatano Taketo
  • Journal Title: BMC Neurology Volume: 23 Issue: 1 Pages: 52-52
  • DOI: 10.1186/s12883-023-03094-w
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 中枢神経系感染症の病理検査 (2023)
  • Author(s): 高橋 健太
  • Journal Title: 臨床検査 Volume: 67(12) Pages: 1378-86
• [Journal Article] 進行性多巣性白質脳症 (2023)
  • Author(s): 高橋 健太，鈴木 忠樹
  • Journal Title: 病理と臨床 第41巻臨時増刊号 病理診断クイックリファレンス2023 Volume: 41 Pages: 331-331
• [Journal Article] Successful treatment of progressive multifocal leukoencephalopathy that developed 21 years after renal transplantation: A case report (2022)
  • Author(s): Negishi Nao、Ikeguchi Ryotaro、So Hayato、Kobayashi Masaki、Nitta Masayuki、Masui Keita、Nakamichi Kazuo、Takahashi Kenta、Ishida Hideki、Kawamata Takakazu、Shibata Noriyuki、Shimizu Yuko、Kitagawa Kazuo
  • Journal Title: Neuroimmunology Reports Volume: 2 Pages: 100113-100113
  • DOI: 10.1016/j.nerep.2022.100113
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 低IgM血症, 間質性肺炎, SLEを合併し, メフロキン, ミルタザピン, ヒドロキシクロロキンが有効であったPMLの1例 (2022)
  • Author(s): 増田優介, 銭谷怜史, 松田隼弥, 船田信顕, 枝川俊二, 三ツ矢幸一, 高橋健太, 鈴木忠樹, 中道一生, 三浦義治
  • Organizer: 第26回日本神経感染症学会総会・学術大会