細胞系列分類の確立による胆道腺癌と前癌病変の病態解析および発癌分子機構の解明

• Project/Area Number: 22K07414
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 52010:General internal medicine-related
• Research Institution: Shinshu University
• Principal Investigator: 太田 浩良 信州大学, 学術研究院保健学系, 教授 (50273107)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 松田 和之 信州大学, 学術研究院保健学系, 教授 (00647084)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2024: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000); Fiscal Year 2023: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000); Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: 胆管癌 / BilIN / 免疫組織化学 / 胆嚢癌 / Vater乳頭部腫瘍 / 胆道癌 / 細胞系列 / 遺伝子変異

Outline of Research at the Start

腫瘍の細胞分化に基づいた分類(細胞系列分類)は、臨床像および病理像、発癌の分子機構の解析に重要な病理組織学上の基盤である。本研究では、臨床像および組織・細胞像、分子病理学的特徴を反映する、胆道腺癌およびその前癌病変の細胞系列（胆膵型・胃型・腸型）の識別法を確立し、細胞系列に基づいた、胆道腺癌およびその前癌病変の臨床病理学的および病理組織学的、分子病理学的に解析により、胆道腺癌の発癌分子機構の解明と細胞系列に着目した分子標的治療の探索を行う。

Outline of Annual Research Achievements

1. 肝外胆管癌にて切除された胆管の背景粘膜に認められたBilIN（low grade：31例、high grade：44例）について、胃・腸および胆管上の形質発現に着目して、分類を行った。胃上皮マーカーとしてclaudin18およびMUC5ACを、腸上皮マーカーとしてcadherin17（CDH17）、GPA33、sucrase（小腸吸収上皮のマーカー）およびMUC2（腸杯細胞ムチンのコアタンパク）を用いた。さらに、胆道上皮マーカーとして硫酸基転移酵素を使用した。BilINは、low gradeでは、胃型が32.3％、腸型が12.9％、胃・腸混合型が38.7％、胆管上皮型が16.1％とされ、high gradeでは、胃型が36.4％、腸型が22.7％、胃・腸混合型が27.3％、胆管上皮型が6.8％、分類不能が6.8％であった。腸型では、CDH17とGPA33の発現に比べsucraseとMUC2の発現頻度が低く、更にsucrase陽性の吸収上皮に比べMUC2陽性の杯細胞が少ないことが示された。BilINでは胃型および腸型の細胞が優勢であり、腸型では、従来の組織像基準で重視されていた杯細胞の出現頻度が低いことが示され、腸型が過小評価されていた可能性がある。
2. 大管型（LD型）のマーカーとされるS100Pと小管型（SD型）の新規マーカーとして見出したオステオポンチン（OPN）の免疫染色に基づくと、肝内胆管癌74症例は41例がLD型、32例がSD型に分類された。LD型はSD型に比べて全生存期間（P=0.007）と無再発生存期間（P<0.001）が有意に短いことが示された。S100PとOPNの免疫染色に基づいた肝内胆管癌のサブタイプ分類は肝内胆管癌の臨床病理学的解析ならびに分子生物学的解析の基盤となると期待される。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

胆管上皮層内腫瘍（Biliary Intraepithelial Neoplasia: BilIN）の免疫表現型分類と肝内胆管癌のサブタイプ分類に有用な細胞系列マーカーを見出した。

Strategy for Future Research Activity

肝外胆管癌（浸潤癌）につき解析を進める。胃型、腸型および胆管上皮型の臨床病理学的、病理組織学的および分子病理学的解析を進める予定である。

Research Products

• [Journal Article] Low-grade mixed neuroendocrine-non-neuroendocrine neoplasm of the extrahepatic bile duct: A rare tumour with 11 years' follow-up before surgery. (2023)
  • Author(s): Kubota K, Sato Y, Iwaya M, Notake T, Shimizu A, Iguchi T, Uehara T, Ota H, Soejima Y.
  • Journal Title: Pathol Int. Volume: 73 Issue: 4 Pages: 173-176
  • DOI: 10.1111/pin.13317
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] IgG4 expression and IgG4/IgG ratio in the tumour invasion front predict long-term outcomes for patients with intrahepatic cholangiocarcinoma. (2022)
  • Author(s): Yoshizawa T, Uehara T, Iwaya M, Asaka S, Nakajima T, Kinugawa Y, Shimizu A, Kubota K, Notake T, Masuo H, Sakai H, Hosoda K, Hayashi H, Nagaya T, Ota H, Soejima Y.
  • Journal Title: Pathology, Online ahead of print. Volume: 55 Issue: 4 Pages: 508-513
  • DOI: 10.1016/j.pathol.2022.11.007
  • Peer Reviewed