| Project/Area Number |
22K07517
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 52020:Neurology-related
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山崎 亮 九州大学, 医学研究院, 准教授 (10467946)
小早川 優子 九州大学, 大学病院, 助教 (40733788)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | 筋萎縮性側索硬化症 / ミクログリア / カルシウム結合蛋白 / カルレチニン / カルビンディン / パルブアルブミン / グリアリンパ系 / サイトカイン / 脳脊髄液 / 培養実験 / 診断マーカー / 培養ミクログリア / MCP1 / CCL2 / グリア性炎症惹起性 / グリア性炎症 / ALFoC |
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| Outline of Research at the Start |
筋萎縮性側索硬化症 (ALS)が最初に報告され1世紀が経過したものの、現在も原因不明です。ALSの研究では運動神経が注視されていますが、私達は脊髄の前索と側索を合わせた領域のうち錐体路を除いた部位 (ALFoC)に存在する「びまん性の髄鞘淡明化」という、あまり注目されてこなかった変性所見に着眼し研究を続けました。この結果、ALFoCを走行するカルシウム結合蛋白 (CaBP)含有軸索が活性化ミクログリアにより障害される事が髄鞘淡明化のみならず、運動神経細胞変性と密接に関連している可能性を見いだし国際学会で発表しました。本研究ではこれらの関連性を証明し、同蛋白を標的とする治療法の創出を目指します。
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| Outline of Final Research Achievements |
To elucidate relationship between glial activation in ALS and calcium-binding proteins (CaBPs), such as calbindin (CB)、calretinin (CR), and parvalbumin (PV), we tested if CaBPs evoke microglial activation in vivo and in vitro, and measured CaBPs concentrations in the CSF of ALS patients. The results were as follows. 1) Among these CaBPs, only CR activated cultured microglia significantly, which resulted in CCL2 elevation in the supernatants. 2) We attempted intraventricular CR injection to mouse brain to test if the CR enter spinal cord parenchyma using glymphatic system, and evoke microglia activation. After microscopic observation, it was revealed that 7 out of 8 tested, injected sites were outside ventricles, resulting in unsuccessful experiment. 3) We measured CB, CR, and PV in the CSF from human subjects and confirmed that only PV concentration was significantly decresed in the CSF. This results may adapt to generate the first discriminatory diagnostic marker for ALS patients.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
私達は先行研究で、ALS患者脳脊髄中のCCL2は臨床的重症度と有意に相関することを見出し、国際誌に報告しました。従ってCCL2を減少させる治療法の開発は症状軽減化のため重要と考えられますが、増加機序が不明のままですと、治療によりCCL2が正常化しても再度増加してしまう可能性を否定できません。本研究の結果は、増加の根源を突き止めた可能性があり、今後の治療法開発に示唆に富んだ情報を提供すると考えられます。また本研究で発見したALS脳脊髄液中のパルブアルブミンの減少が、早期診断マーカーとして利用できるか新たな研究を開始しました。私達はALSの早期診断・治療が実現するよう、医療環境整備を行います。
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