| Project/Area Number |
22K07600
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 52030:Psychiatry-related
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| Research Institution | Sapporo Medical University |
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Principal Investigator |
鵜飼 渉 札幌医科大学, 医療人育成センター, 准教授 (40381256)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
仲地 ゆたか 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 助教 (10522097)
橋本 恵理 札幌医科大学, 医学部, 准教授 (30301401)
石井 貴男 札幌医科大学, 医学部, 教授 (40404701)
館農 勝 札幌医科大学, 医学部, 研究員 (60464492)
森元 隆文 札幌医科大学, 保健医療学部, 講師 (60516730)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | シンクロナイザーニューロン / 認知的共感性 / 情動的共感性 / 統合失調症 / パルブアルブミン含有ニューロン / GABAインターニューロン / 睡眠時スピンドル波 / 末梢血脳神経由来エクソソーム / schizophrenia / occupational function / social function / synchronizer neuron / empathy |
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| Outline of Research at the Start |
統合失調症の職業的・社会的機能回復の問題について，脳神経回路におけるオシレーション形成細胞の変異による脳機能変化 (gamma-band activity・スピンドル波変動)，脳細胞由来末梢血Exosome発現分子変化 (Parvalbumin・GAD67変動)，および行動学的変化 (対人，注意・記憶機能変動) を比較解析し，認知的・情動的共感性機能の神経回路を適切に調節することが，患者の社会・職業機能回復につながっていることを明らかにする。併せて，その効果をより高める治療手段としての，集団心理療法と認知行動療法の併用療法の有用性を検討，新たな効果的な治療法の開発へ進めることを目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
統合失調症の治療では，患者の社会的認知能力や，対人コミュニケーション能力を正しく評価・診断することが極めて重要な課題である。本研究の目的は，そうした能力の変動を，ヒトの認知機能の神経基盤を形成する周期的神経活動 (オシレーション) 形成細胞 (シンクロナイザーニューロン) としての，パルブアルブミン (PV) 含有 GABA系 interneuron の脳内活性動態を指標として解析する手段を確立することである。本研究では，PV含有ニューロンに特異的に作用する分子を用いた，①ヒト疾患患者前駆細胞－PV含有ニューロン分化・成熟変動の評価 (in vitro)，② PV含有ニューロン減弱モデルの (脳・血液・行動) 相関解析 (in vivo) を実施する。さらに，これらの手法を用いて，③薬物療法に加え，集団認知行動療法を実施した際の，精神疾患患者の認知的・情動的共感性機能変化と，その基盤となる脳機能変化(睡眠時スピンドル波解析)，脳神経由来末梢血exosome内の分子変動の連関解析を進め，精神疾患の治療手段の有用性を動物モデル・ヒト臨床研究の両面から明らかにすることを目指す。初年度は，22q11.2欠失患者由来iPS細胞のニューロン分画において，PV(+)interneuronの分化・生存機能変化時の発現分子の網羅的比較解析を行い，同ニューロンの分化・生存機能を正に制御する因子として，Sonic Hedgehog agonist，およびHSP modulatorの各処置群で共通して変動する遺伝子群を同定した。今年度は，臨床において，統合失調症患者における認知機能障害の改善効果が報告されている抗精神病薬lurasidoneの処置が，モデル動物の社会性行動障害と，援助行動評価を用いた，認知的・情動的共感性機能を回復させることが示され，本研究の検証材料の一つとできた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
初年度は，シンクロナイザーニューロンの特異的産生・機能的成熟に対する検討として，PV(+)GABA系interneuronの分化・生存機能変化と，それに伴う発現遺伝子の変化についてRNA-seq解析を行い，分化機能を増強した処置群（Purmorphamine投与群，および低17AAG投与群）で共通して変化した遺伝子群を同定し，本研究の核となる病態治療の候補分子を得た。さらに，今年度は，患者の社会・職業機能回復につながる，認知的・情動的共感性機能の評価解析の検討を勧めた。すなわち，我々が既に，扁桃体/腹側・背側海馬のPV(+)GABA系interneuron特異的減少を伴うことを報告している，妊娠ラットへのPloy I:C投与による胎生期免疫ストレス誘発統合失調症モデルラットを作成し，①コントロール群，②統合失調症モデル群，③モデル + 抗精神病薬投与群，④モデル + 抗精神病薬 + 複数飼育群，の各群において，処置3週間後に，ソーシャルインタラクション試験を用いた社会性機能（認知的共感性機能）の変化と，援助行動評価を用いた情動的共感性機能の比較解析を実施した。その結果，抗精神病薬のlurasidone処置群では，複数飼育下でのみ，社会性機能と，共感性機能を増強する可能性が見いだされ，本研究の土台となる，社会性・共感性機能の変動を評価するin vivo解析系が整ったものと思われた。
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| Strategy for Future Research Activity |
初年度，および2年目の検討で新たに同定された疾患関連候補分子について，細胞機能変異に及ぼす影響の詳細に関する追加実験をin vitroで行うとともに，社会性，および共感性機能の回復についてのin vivo評価・解析を進める。次に，3年目として，統合失調症モデルラットにおけるシンクロナイザーニューロンの機能変動の検討を実施する。具体的には，脳神経回路変動解析として，行動実験終了後に各動物群の脳組織切片を作製し，扁桃体，前部帯状回，後部帯状回，背側海馬，腹側海馬の各脳領域におけるPV (+) GABA系インターニューロン数の変動等を免疫組織学的に解析する。また，2年目の検討で見えてきた，複数飼育下での薬物の効果発現のメカニズムと，共感性機能増強効果の知見から，対人コミュニケーションにおいて特に重要な分子ファクターとなっていることが推察されるオキシトシン神経機能の変化について，分子・神経回路変化の解析を追加する。さらに，末梢血を用いた脳-血液連関病態解析として，CD17/NCAM-L1-Biotin抗体にStreptavidin-microbeadsを反応させ，MACSを用いてNeuronal exosome分画を得て，Glutamate (Vglut)，GABA (Vgat)，GABAergic interneuron (PV, SST, GAD1/67) 関連分子の発現変動を調べ，Glutamate/GABA神経活性バランス変動の解析，および網羅的分子変動解析を実施し，シンクロナイザーニューロン活性化指標ともなる特異的分子の絞り込みを進める。
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