| Project/Area Number |
22K07606
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 52030:Psychiatry-related
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| Research Institution | Fujita Health University |
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Principal Investigator |
Kunisawa Kazuo 藤田医科大学, 医療科学研究科, 准教授 (60780773)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
毛利 彰宏 藤田医科大学, 医療科学研究科, 教授 (20597851)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
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| Keywords | オリゴデンドロサイト / 髄鞘 / 髄鞘-軸索相互作用 / ミクログリア / パイロトーシス / 炎症性サイトカイン / ストレス / 神経活動 / 軸索 / ネットワーク |
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| Outline of Research at the Start |
オリゴデンドロサイトは神経軸索に対して髄鞘を形成し、髄鞘・神経ネットワークを構築する。髄鞘・神経ネットワークは複雑な神経回路網の同調性を高め、意欲や社会性などの情動機能に深く寄与する。我々は髄鞘・神経ネットワークの破綻が情動機能にどのような影響を与えるか解明することで、情動機能の障害が認められるうつ病を初めとする精神疾患の病態解明に繋げる。
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| Outline of Final Research Achievements |
This study demonstrated that oligodendrocyte pyroptosis, induced by chronic stress exposure, contributes to depressive pathology through the disruption of myelin structure and axonal function, ultimately impairing overall neural network integrity. Immunohistochemical and biochemical analyses revealed that the pro-inflammatory cytokine IL-1β plays a pivotal role in inducing oligodendrocyte death. Pharmacological inhibition of IL-1β ameliorated depressive-like behaviors in the chronic social defeat stress (CSDS) mouse model. Furthermore, pharmacological approaches targeting the pyroptosis executioner Gsdmd indicated that its transient inhibition effectively improved behavioral deficits. These results suggest that Gsdmd may serve as a selective and novel therapeutic target for treatment-resistant or severe depression.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
本研究は、オリゴデンドロサイトのパイロトーシスという新たな細胞死機構がうつ病の病態形成に関与することを明らかにし、既存の神経伝達物質仮説とは異なる新規の病態モデルを提示した点で学術的意義が大きい。特に、パイロトーシスの実行因子Gsdmdを標的とする治療法は、既存治療で効果不十分な難治性うつ病への新たな介入手段となる可能性がある。脳梁に局在する標的であることから、治療の選択性と安全性にも優れており、社会的負担の大きいうつ病の治療に革新的な選択肢を提供し得る成果である。
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