臨床的グリオーマ実験モデルを用いた放射線脳壊死関連マクロファージの機能解析

• Project/Area Number: 22K07653
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 52040:Radiological sciences-related
• Research Institution: Kindai University
• Principal Investigator: 中松 清志 近畿大学, 医学部, 准教授 (80351633)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 藤田 貢 近畿大学, 医学部, 准教授 (40609997) ; 李 在俊 近畿大学, 大学病院, 専攻医 (40930409) ; 土井 啓至 近畿大学, 医学部, 講師 (50529047)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2024: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000); Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2022: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
• Keywords: 放射線性脳壊死 / 脳腫瘍 / 悪性神経膠芽腫

Outline of Research at the Start

放射線脳壊死に伴う浮腫の主因がVEGF であることが明らかとなっているが、それ以外に標的細胞/標的分子が同定されていない。本研究では放射線脳壊死に対する安定した実験系統を確立するため、①研究ツールが豊富なマウスにおける放射線脳壊死モデルの構築をする。②Sleeping Beauty トランスポゾン誘導型脳腫瘍マウスモデルを併用し、臨床像を再現したグリオーマ放射線脳壊死マウス実験モデルを構築する。
本研究が放射線脳壊死の病態解明・新規治療戦略の構築に繋がる可能性は高く、悪性脳腫瘍に対する吸収線量の増加や再照射のハードルを下げ、グリオーマ症例の更なる予後延長に繋がるものと期待できる。

Outline of Annual Research Achievements

研究代表者である中松は、膠芽腫に対する放射線治療の臨床的治療方針に取り組んでいる。膠芽腫を含むグリオーマは遺伝学的分類が進み、治療効果の予測がある程度可能になったが、これまでの臨床的治療成績は非常に悪く、近年ではTemozolomide以外に飛躍的な進歩は見られず、は抗VEGF抗体ベバシズマブによる治療が導入されたものの、治療終了後に壊死が再発する症例も多く、病態の全容解明と制御には至っていない。放射線治療では、照射回数と線量を減らす傾向にあるが、中松らは膠芽腫細胞の放射線生物学的特徴から、1回の照射線量を増やす試みを積極的に行っている。本年度は過去の照射症例を後視的に解析し、生存率と局所制御率を照射線量に応じて評価している。近年の研究では、脳放射線壊死組織内で慢性炎症状態が生じていることが示されている。中松らは共同研究者とともに、ヒト脳放射線壊死組織内で集積亢進しているM2マクロファージにおいて、B7-H3 (CD276)とB7-H5といった免疫抑制性分子の発現亢進を確認した。さらに、深層学習アルゴリズムを用いた病理組織解析システム（Cu-Cyto）による詳細な解析を行い、CD276発現細胞と同組織中の三次リンパ構造の発現頻度に正の相関があることを見出した。さらに本年度は過去に行った照射症例を後視的にまとめ生存率、局所の制御率を照射線量に応じて解析した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

AI 解析システムの学習 (教師あり/教師なし) が順調に進んでおり、臨床データについてはより詳細な解析が可能になりつつある。一方でマウスを用いた実験には部分的に苦慮している。全体としてはおおむね順調といえる。

Strategy for Future Research Activity

令和 6 年度以降は、脳放射線壊死症例から得られる臨床データおよび臨床検体を用い、上記で示された B7-H3 (CD276) および三次リンパ構造の発現頻度と予後および再発との関連解析を詳細に行う。また B7-H5 発現抑制実験については追従して行う予定である。

Research Products

• [Journal Article] Suppression of<i>Sleeping Beauty</i>-induced Gliomagenicity in Ts1Cje Mice, a Model of Down Syndrome (2024)
  • Author(s): ISHIHARA KEIICHI、SAKODA RYUTO、MIZOGUCHI MASAKO、FUJITA MITSUGU、MOYAMA CHIAMI、OKUTANI YURI、TAKATA KAZUYUKI、TANAKA MIWA、MINAMI TAKASHI、SAGO HARUHIKO、YAMAKAWA KAZUHIRO、NAKAMURA TAKURO、KAWASHITA ERI、AKIBA SATOSHI、NAKATA SUSUMU
  • Journal Title: Anticancer Research Volume: 44 Issue: 2 Pages: 489-495
  • DOI: 10.21873/anticanres.16836
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Deep Learning-based Image Cytometry Using a Bit-pattern Kernel-filtering Algorithm to Avoid Multi-counted Cell Determination (2023)
  • Author(s): ABE TOMOKI、YAMASHITA KIMIHIRO、NAGASAKA TORU、FUJITA MITSUGU、SAITO MASAFUMI、SAWADA RYUICHIRO、HASEGAWA HIROSHI、MATSUDA TAKERU、KATO TAKASHI、HARADA HITOSHI、URAKAWA NAOKI、GOTO HIRONOBU、KANAJI SHINGO、YANAGIMOTO HIROAKI、OSHIKIRI TARO、AJIKI TETSUO、FUKUMOTO TAKUMI、KAKEJI YOSHIHIRO
  • Journal Title: Anticancer Research Volume: 43 Issue: 8 Pages: 3755-3761
  • DOI: 10.21873/anticanres.16560
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Myb Repression Mediates Stat5b-knockdown-induced Apoptosis and Inhibits Proliferation of Glioblastoma Stem Cells (2023)
  • Author(s): MOYAMA CHIAMI、FUJITA MITSUGU、OKAMOTO HITOSHI、II HIROMI、NAKATA SUSUMU
  • Journal Title: Cancer Genomics - Proteomics Volume: 20 Issue: 2 Pages: 195-202
  • DOI: 10.21873/cgp.20374
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Clinical course of longer than five years after definitive radiotherapy for nasopharyngeal carcinoma. (2023)
  • Author(s): Doi H, Ri A, Tatsuno S, Uehara T, Matsuura T, Ishikawa K, Nakamatsu K, et al
  • Journal Title: Int J Clin Oncol. Volume: 28 Issue: 12 Pages: 1607-1615
  • DOI: 10.1007/s10147-023-02418-7
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Difference in failure patterns after stereotactic body radiotherapy for lung cancer according to the clinical T stage based on 4D computed tomography (2023)
  • Author(s): Inagaki T, Doi H, Inada M, Ishida N, Ri A, Tatsuno S, Wada Y, Uehara T, Nakamatsu K, Hosono M, Nishimura Y
  • Journal Title: Strahlentherapie und Onkologie Volume: - Issue: 5 Pages: 465-476
  • DOI: 10.1007/s00066-022-02030-0
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] External beam radiotherapy combination is a risk factor for bladder cancer in patients with prostate cancer treated with brachytherapy. (2023)
  • Author(s): Minami T, Fujita K, Hashimoto M, Nishimoto M, Adomi S, Banno E, Nozawa M, Nose K, Yoshimura K, Inada M, Yokokawa M, Nakamatsu K, Uemura H.
  • Journal Title: World J Urol Volume: 41 Issue: 5 Pages: 1317-1321
  • DOI: 10.1007/s00345-023-04380-5
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Stat5b inhibition blocks proliferation and tumorigenicity of glioblastoma stem cells derived from a de novo murine brain cancer model (2022)
  • Author(s): Moyama C, Fujita M, Ando S, Taniguchi K, Ii H, Tanigawa S, Hashimoto N, Nakata S.
  • Journal Title: Am J Cancer Res. Volume: 12 Pages: 1129-1142
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] JCI-20679 suppresses the proliferation of glioblastoma stem cells by activating AMPK and decreasing NFATc2 expression levels (2022)
  • Author(s): Ando S, Kojima N, Moyama C, Fujita M, Ohta K, Ii H, Nakata S.
  • Journal Title: Mol Med Rep. Volume: 26 Issue: 1 Pages: 238-238
  • DOI: 10.3892/mmr.2022.12754
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Experience With Tirabrutinib in the Treatment of Primary Central Nervous System Lymphoma that Is Difficult to Treat With Standard Treatment. (2022)
  • Author(s): Yoshioka H, Okuda T, Nakao T, Fujita M, Takahashi JC.
  • Journal Title: Anticancer Res. Volume: 42 Issue: 8 Pages: 4173-4178
  • DOI: 10.21873/anticanres.15917
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Reduced Number and Immune Dysfunction of CD4+ T Cells in Obesity Accelerate Colorectal Cancer Progression. (2022)
  • Author(s): Yamada K, Saito M, Ando M, Abe T, Mukoyama T, Agawa K, Watanabe A, Takamura S, Fujita M, Urakawa N, Hasegawa H, Kanaji S, Matsuda T, Oshikiri T, Kakeji Y, Yamashita K.
  • Journal Title: Cells. Volume: 12 Issue: 1 Pages: 86-86
  • DOI: 10.3390/cells12010086
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] γ-glutamylcyclotransferase(GGCT)ノックダウンは膠芽腫幹細胞の増殖を抑制する。 (2023)
  • Author(s): 野瀬梢,森昌也,茂山千愛美,飯居宏美,藤田貢,中田晋
  • Organizer: 日本癌学会学術総会
• [Presentation] マウス膠芽腫幹細胞におけるGGCTノックダウンによる細胞増殖抑制に対するDesert hedgehogの関与 (2023)
  • Author(s): 森昌也,嶋田絢子,谷口恵香,茂山千愛美,藤田貢,飯居宏美,中田晋
  • Organizer: 日本癌学会学術総会
• [Presentation] sh-p53,EGFRvIII,NRasG12V導入による膠芽腫幹細胞モデルを用いたGGCTおよびヘッジホッグ経路リガンド発現制御機構 (2023)
  • Author(s): 山本夏菜,山向千晶,松下眞子,橋本彩花,野瀬梢,茂山千愛美,藤田貢,飯居宏美,中田晋
  • Organizer: 日本薬学会年会
• [Presentation] 膠芽腫幹細胞におけるγ-glutamylcyclotransferase(GGCT)ノックダウンによる増殖抑制メカニズムの解明 (2023)
  • Author(s): 野瀬梢,茂山千愛美,飯居宏美,森昌也,亀井美保,椎達哉,吉田百花,大草由佳子,南京香,安藤翔太,藤田貢,中田晋
  • Organizer: 日本薬学会年会
• [Presentation] GGCTノックダウンによるマウス膠芽腫幹細胞の増殖抑制に対するDhhの関与 (2023)
  • Author(s): 森昌也,吉田百花,茂山千愛美,安藤翔太,藤田貢,飯居宏美,中田晋
  • Organizer: 日本薬学会年会
• [Presentation] 転移性脳腫瘍に対する外科的治療の多様性と役割-自験284例より検証- (2023)
  • Author(s): 奥田武司,吉岡宏真,中尾剛幸,藤田貢,高橋淳
  • Organizer: 日本脳腫瘍の外科学会
• [Presentation] 頭頸部強度変調放射線治療における 計算アルゴリズムがアウトカムに与える影響 (2023)
  • Author(s): 稲田正浩, 植原拓也, 立野沙織, 松浦知弘, 石田奈緒子, 李在俊, 土井啓至, 中松清志, 細野眞, 松尾幸憲, 西村恭昌
  • Organizer: 日本放射線腫瘍学会第36回学術大会