| Project/Area Number |
22K07682
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 52040:Radiological sciences-related
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| Research Institution | Tokyo Metropolitan Geriatric Hospital and Institute of Gerontology |
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Principal Investigator |
多胡 哲郎 地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター(東京都健康長寿医療センター研究所), 東京都健康長寿医療センター研究所, 研究員 (50780649)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
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| Keywords | 放射性医薬品 / 核医学 / PET / HDAC6 |
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| Outline of Research at the Start |
本研究では脳内のヒストンデアセチラーゼ6（HDAC6）を検出するための、陽電子断層撮像（PET）用イメージングプローブの開発を目的とする。HDAC6は脳内におけるタンパク質病変の蓄積を特徴とする神経変性疾患との関連が示唆されており、従ってHDAC6をイメージングすることが出来れば、HDAC6を標的とした神経変性疾患の治療薬開発や鑑別診断に応用できる可能性がある。
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| Outline of Annual Research Achievements |
ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)タンパク質ファミリーに属するHDAC6は、そのユビキチン結合能や細胞質における局在から、特徴的なアイソフォームであると認識されている。病理学的な研究から、HDAC6とアルツハイマー病やパーキンソン病などの神経変性疾患とのかかわりが明らかとなっており、HDAC6はこれらの疾患の治療標的として注目されている。本研究では陽電子断層撮像法(PET)用による脳内HDAC6イメージングのための放射性プローブ開発を目的としている。
本年度は有望な脳内HDAC6プローブとして見出された18F-標識テトラヒドロキノリン誘導体([18F]FSW-100)について、臨床研究に向けた安全性試験やサルPET試験を実施した。[18F]FSW-100注射液の3ロット製造試験を実施した結果、すべてのロットで品質が設定した規格に適合することを確認した。非標識FSW-100と[18F]FSW-100注射液について、ラットにおける単回投与毒性試験ではいずれも毒性兆候は認められなかった。非標識FSW-100はAmes試験において、変異原性を示さなかった。[18F]FSW-100をヒトに投与した際の被ばく線量を、マウスの体内分布試験結果からMIRD法により推定したところ、全身の実効線量は17.0 μSv/MBq(排尿無し)であり、臨床研究を実施する上で許容範囲内であると示された。覚醒下サルにおける[18F]FSW-100 PET試験の結果、脳内に放射能の高い集積が認められた。またHDAC6阻害剤投与条件下では脳内集積が大きく低下したことから、この集積は特異的結合を反映したものであると示唆された。以上の結果から、[18F]FSW-100はPET用HDAC6イメージングプローブとして高い臨床的有用性を有すると示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究計画の目的はPET用脳内HDAC6イメージングプローブの開発である。昨年度の研究においては、性能向上を目的に構造最適化したプローブを合成したが、脳移行性に乏しいことが明らかとなっていた。そこで先行して見い出されていた化合物[18F]FSW-100がよりHDAC6プローブとして有望であると結論付けられ、本年度は臨床研究に向けた有用性評価を実施した。[18F]FSW-100は臨床研究を実施するために必要な評価をほぼ終え、現在当センターにおける倫理委員会への申請手続き等を進めている。以上の結果から、本研究計画はおおむね順調に進行していると判断した。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は[18F]FSW-100について、サルの脳切片を使用したHDAC6結合性評価や、他のHDAC6プローブとの比較評価など、本プローブの臨床的有用性を裏付ける基礎研究を継続していく。また当センターにおける本プローブのファーストインヒューマン試験を実施するための必要手続きを進める。
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