| Project/Area Number |
22K08037
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 53010:Gastroenterology-related
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| Research Institution | Nagoya City University |
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Principal Investigator |
井上 貴子 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 准教授 (00431700)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
中山 二郎 九州大学, 農学研究院, 教授 (40217930)
田中 靖人 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (90336694)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000)
Fiscal Year 2024: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
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| Keywords | 腸内フローラ / C型慢性肝炎 / SVR後発癌 / 非代償性肝硬変 |
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| Outline of Research at the Start |
HCV排除（SVR）達成後のC型慢性肝炎、特にC型非代償性肝硬変の病態進展に関与する腸肝軸の変化を、門脈血成分・肝組織での胆汁酸代謝酵素発現量を含めて明らかにし、非アルコール性脂肪性肝疾患と比較しながら、SVR達成後の病態（発癌・線維化・代謝障害）に寄与する要因を同定する。最終的にはSVR達成後の効率的な観察手法の確立・包括的治療の構築につながる腸肝軸モデルの実用化及び開発を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
直接作用型抗ウイルス剤（DAAs）の登場により、最短8週間の経口剤投与でほぼ100％C型肝炎ウイルス（HCV）を排除することが可能となった。一方で、ウイルス学的著効（SVR）を達成したC型慢性肝炎（CHC）患者において、肝線維化が進行している例や高齢・男性の高リスク群では、SVR達成後も肝発癌のリスクが増加する課題が残る。このため、SVR後肝発癌の高リスク要因の解明および高リスク患者の囲い込みが重要となる。
先行研究では、HCV感染者の病態進展度に基づく腸内フローラの特徴を解析し、PNALT（無症候性キャリア）、慢性肝炎、肝硬変、肝癌患者と健常人の腸内フローラを比較解析した結果を報告した（Clin Infect Dis. 2018）。さらに、メタボローム解析において便中胆汁酸バランスを検討し、CHC患者の便中胆汁酸の特徴を初めて報告した（Liver Int. 2022）。
本研究では以上を踏まえて、SVRを達成したCHCの病態進展に関与する腸肝軸（Gut-liver axis）のメカニズムを明らかにした。当院及び協力研究機関に通院中のCHC SVR達成症例（慢性肝炎群・肝硬変群）を対象に、SVR達成前後の腸内フローラを同一患者で比較し、フローラを構成する菌種数の変化・特定菌種の増減から腸肝循環におけるHCV排除の意義を解明した。その結果、HCV排除前後で腸内フローラの構成が変わることを発見した。さらに便中メタボローム解析を行い、HCV排除前後で腸内環境が変化することを確認した。以上の結果について論文投稿中である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究期間での目標は、C型非代償性肝硬変やウイルス学的著効（SVR）を達成したC型慢性肝炎（CHC）の病態進展に関与する腸肝軸（Gut-liver axis）のメカニズムを明らかにすることである。当院及び協力研究機関に通院中のCHC SVR達成症例（慢性肝炎群・肝硬変群）を対象に、SVR達成前後のポイントで糞便の提供を依頼した。SVR達成前後の腸内フローラを同一患者で比較し、フローラを構成する菌種数の変化・特定菌種の増減から腸肝循環におけるHCV排除の意義を解明しようと試みた。生活習慣や服薬歴などの交絡要因を排除して腸内フローラの解析を行った結果、HCV排除前後で腸内フローラの構成が変わることを発見した。さらに便中メタボローム解析を行い、HCV排除前後で腸内環境が変化することを確認した。以上の結果について論文投稿中である。
また、現在の国内でのCHC疫学調査として、2019年から2023年の5年間に当院を受診した未治療CHC患者について、HCV RNA定量値を調査した。未治療CHC患者数は全体的に減少傾向で、HCV RNA値5.6 log IU/mL以上 71.2%（109/153）、4.1～5.5 log IU/mL 26.1%（40/153）、4.0 log IU/mL以下 2.6%（4/153）であった。同時期に当院で提出された総HCV RNA定量検査におけるHCV RNA検出件数と検出率についても調査し、5年間の累積HCV RNA検出率は9.4％（303/3,213）であった。以上の結果を含む論文を作成し、採択された（Jpn J Infect Dis. in press)。
これまでの進捗から、生体におけるHCV排除・病態進展の意義を評価する準備は整った。今後の方向性については、次のパートで述べる。
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| Strategy for Future Research Activity |
引き続き、CHCにおけるSVR達成後の腸内フローラを長期にわたり追跡・比較する。腸肝循環をコントロールする微生物環境としての腸内フローラの構成から、HCV感染・HCV排除の意義を解明する。症例を前向きに観察し、SVR達成後の予後、特に肝発癌・線維化進展と腸内フローラとの関連を明らかにする。さらに他の肝疾患との比較解析を含め、門脈血の成分解析・肝組織における胆汁酸代謝遺伝子の発現量の解析を行う。
今後は腸肝軸モデルを用いてSVR後発癌や肝線維化進行に関係する腸内フローラ由来物質を同定する。最終的には、腸肝軸モデル・動物モデルを含めた、確実な病態進行予測系を完成させる。また肝発癌・線維化進展を予測可能にする新規バイオマーカーの開発・臨床応用によって、的確に予後予測を行なうシステムを構築する。
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