免疫プロテアソームの機能異常による自己炎症病態誘導機構の解析

• Project/Area Number: 22K08522
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 54020:Connective tissue disease and allergy-related
• Research Institution: The University of Tokushima
• Principal Investigator: 佐々木 由紀 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 助教 (50454757)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2023-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2024: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
• Keywords: Psmb8 / プロテアソーム / 自己炎症 / 免疫プロテアソーム / PRAAS / Psmb5

Outline of Research at the Start

これまでに申請者は自己炎症病態に部分脂肪萎縮症など多様な症状を伴う遺伝性症候群PRAASの原因遺伝子として、免疫プロテアソームサブユニットβ5i（PSMB8）遺伝子ミスセンス変異を同定し、PSMB8ミスセンス変異により免疫プロテアソーム機能が低下することが明らかにしたが、自己炎症症状がどのような過程で引き起こされているかの分子機構はまだよく解明されていない。本研究ではPSMB8ミスセンス変異による免疫プロテアソームの機能を低下がどのように炎症応答を誘導しているかについての分子機構を解明することから、免疫プロテアソームの生理機能を明らかにすることと本症候群の創薬標的を同定することを目的とする。

Outline of Annual Research Achievements

本研究ではPSMB8ミスセンス変異による免疫プロテアソームの機能破綻が、どのような分子基盤でプロテアソーム関連自己炎症症候群（PRAAS）の自己炎症応答を誘導しているかについて、病態を詳細に再現した動物モデルを樹立する事により明らかにする事を目的とする。これまで、免疫プロテアソームとヒト炎症病態との関連性は明らかではなかった。つまりPSMB8が様々な炎症病態においてどのように機能して炎症の原因となるかという分子機構を解明することは、PRAASの分子機構を解明するだけではなく、慢性炎症性疾患に対する治療法の開発に大きく貢献できる可能性がある。
申請者はこれまでに患者と同じ遺伝子変異を持つPsmb8-KIマウスを作成したが炎症を自然発症しなかった。その理由の一つとして、Psmb8-KIマウス細胞では構成型プロテアソーム構成分子β5の発現が野生型マウスと比較して過剰発現しているために、総プロテアソーム活性が補完されているからと考えられた。その可能性を検証するために、ES細胞から作成したPsmb5+/-マウス (Psmb5完全欠損マウスは 胎生致死)を用いてPsmb5+/-Psmb8-KIマウスの樹立を試みたが、胎生致死であるためかマウスは得られなかった。一方、Psmb5 floxマウスの樹立は成功し、Psmb8-KIマウスで、樹状細胞(CD11-Cre)、マクロファージ(LyzM-Cre)、T細胞(CD4-Cre)、B細胞(CD19-Cre)、ケラチノサイト(KRT14-Cre)、白色脂肪細胞(Adipoq-Cre)においてPsmb5が欠損するマウスが樹立目前である。これらのマウスで炎症病態を自然発症した場合に、病態の自然経過、免疫細胞の活性化、炎症に関わる分子群の定量などを行うことでPRAASの炎症病態を誘導している未知の経路を解明できると考えられる。

Research Products

• [Presentation] プロテアソーム機能低下と免疫発生・制御不全 (2023)
  • Author(s): 佐々木由紀
  • Organizer: 第6回日本免疫不全・自己炎症学会総会・学術集会
  • Invited