PPARαをターゲットとしたリンパ球代謝リモデリングによる自己免疫疾患制御

Research Project

Project/Area Number	22K08562
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Allocation Type	Multi-year Fund
Section	一般
Review Section	Basic Section 54020:Connective tissue disease and allergy-related
Research Institution	Osaka University
Principal Investigator	水井理之大阪大学, 大学院医学系研究科, 講師 (30423106)
Project Period (FY)	2022-04-01 – 2025-03-31
Project Status	Granted (Fiscal Year 2022)
Budget Amount *help	¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000) Fiscal Year 2024: ¥650,000 (Direct Cost: ¥500,000、Indirect Cost: ¥150,000) Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000) Fiscal Year 2022: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
Keywords	Th17 / グルタミン / 脂肪酸酸化 / 自己免疫 / PPARa / 代謝調節 / リンパ球 / 炎症
Outline of Research at the Start	免疫細胞サブタイプにより代謝経路が異なることが知られ、代謝調節により自己免疫疾患を制御できる可能性が様々な報告で示されており注目されている。日常臨床において使用されるフィブラート系の新規薬剤であるペマフィブラートは選択的にPPARαに作用することでより少量で効果を発揮し副作用も少ない。自己免疫疾患に対する既存の加療に加え、代謝の観点から免疫細胞を制御することで治療選択の幅が広がる。我々は本研究において選択的PPARαモジュレーターが免疫細胞の代謝リプログラミングに影響を与えることを示し、自己免疫疾患に対する補助診療の一つとして薬剤の適応拡大に向けた学術的基盤を構築することを目標とする。
Outline of Annual Research Achievements	選択的PPARaモジュレーターのペマフィブラートは実験的自己免疫性脳脊髄炎を軽減することを見出していたが、本薬剤が直接的にTリンパ球に作用し、Th17/Tregバランスに影響を与えることにより、自己免疫反応を抑制的に調節しうることが明らかになった。特に、ペマフィブラート投与下において、Th17細胞の脂肪酸酸化が亢進することにより、Th17細胞に重要な代謝経路であるグルタミン代謝が抑制され、分化や機能が抑制されていることがわかった。エネルギー代謝については、フラックスアナライザーを用いることにより、ペマフィブラート投与によるATP産生能は通常と不変であるが、脂肪酸代謝が亢進しグルタミン代謝が低下している状態であり、Th17細胞の代謝が変化していることが確認された。これに対し、同じフィブラート系薬剤のフェノフィブラートは、脂肪酸代謝は上昇するが、解糖系も強く抑制され、細胞生存率が著明に減少していた。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason 当初の仮説の予想通りの結果が得られており、研究は順調に進行している。
Strategy for Future Research Activity	現在は、どのようにしてグルタミン代謝経路が抑制されるのかを引き続き検討している。まず、RNAseqを用いてペマフィブラートよる遺伝子発現変化を網羅的に解析し、代謝関連遺伝子発現変動を検索する。そのうえで上がってきた候補遺伝子について確認を行い、メカニズムを明らかにする予定である。