Establishment of Personalized Medical Infrastructure in Primary Aldosteronism Using Machine Learning

• Project/Area Number: 22K08627
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 54040:Metabolism and endocrinology-related
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 馬越 洋宜 九州大学, 医学研究院, 助教 (40741278)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 西本 紘嗣郎 埼玉医科大学, 医学部, 非常勤講師 (00365363) ; 和泉 自泰 九州大学, 生体防御医学研究所, 准教授 (70622166)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2024: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000); Fiscal Year 2023: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: アルドステロン / 副腎 / 副腎腫瘍 / 高血圧 / 原発性アルドステロン症 / シングルセル解析 / 空間トランスクリプトーム解析 / 機械学習 / 内分泌 / メタボローム

Outline of Research at the Start

原発性アルドステロン症は、その成因によりアルドステロン産生腺腫と副腎過形成に大きく分類される。両者は治療方針および重症度が異なるため病型の鑑別は重要であり、原発性アルドステロン症におけるさらなる治療成績の向上には早期診断・治療を可能とする医療基盤の確立が求められている。本研究では機械学習を用いて、原発性アルドステロン症においてステロイド産生の多様性・不均一性はなぜ生じるのか、そしてどのような病態生理学的意義を有するかを解明する。さらに、血液検体のステロイドプロファイリングと腫瘍組織の統合オミクス解析の結果を踏まえて、原発性アルドステロン症における個別化医療基盤の確立を目指す。

Outline of Annual Research Achievements

原発性アルドステロン症（primary aldosteronism: PA）は、代表的な二次性高血圧の成因の1つであり、疾患頻度に加えて臓器障害頻度も高率である。PAは、その成因によりアルドステロン産生腺腫と副腎過形成に大きく分類される。両者は治療方針および重症度が大きく異なるため病型の鑑別は重要であり、PAにおけるさらなる治療成績の向上には早期診断・治療を可能とする医療基盤の確立が求められている。本研究では機械学習を用いて、PAにおいてステロイド産生の多様性・不均一性はなぜ生じるのか、そしてどのような病態生理学的意義を有するかを解明する。
今年度は健常者を対象として、ヒト血漿中のステロイド、胆汁酸、PUFA代謝物など144種類の生理活性脂質を同時に測定できるLC/MS/MS法を開発した（Lipid Res. 2024）。ついで、本測定を用いて、代表的な副腎皮質腫瘍である、コルチゾール産生腺腫においてステロイド産生の多様性・不均一性が疾患合併症の頻度に関連することを明らかにした（EBioMedicine. 2023）。さらに、コルチゾール産生腺腫において、機能的に異なる２つのステロイド産生細胞集団が腫瘍形成に寄与していることを明らかにした（EBioMedicine. 2024）。また、16例のアルドステロン産生腺腫に対して、シングルセルRNAシーケンス解析および一部のサンプルで空間トランスクリプトーム解析を実施し、腫瘍微小環境を明らかにした。

Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

過年度に導入した、インハウスのシングルセル解析のパイプラインを用いて、アルドステロン産生腺腫を含む、様々な種類の副腎腫瘍のシングルセルRNAシーケンスデータの取得に成功した。アルドステロン腺腫においては、１）腫瘍微小環境解析、２）１細胞レベルからのバイマーカーの取得を進めている。１）については、新たな腫瘍細胞集団の同定および腫瘍細胞と微小環境を構成する特定の細胞集団との新規の細胞間相互作用を同定した。以上より、当初の計画以上の進展が得られた。

Strategy for Future Research Activity

一部のサンプルにおいては、シングルセルRNAシーケンス解析に加えて、シングセルATACシーケンス解析を並行して実施し、腫瘍微小環境における遺伝子発現制御機構を明らかにする。さらに、過年度に得られた細胞間相互作用の検証目的に、in vitro/in vivo 実験およびXenium In Situ Platformを用いた組織切片上での細胞間相互作用の検討を行い、複数の方法から過年度に得られた成果を検証する。

Research Products

• [Journal Article] Wide-scope targeted analysis of bioactive lipids in human plasma by LC/MS/MS. (2024)
  • Author(s): Nakatani K, Izumi Y*, Umakoshi H, Yokomoto-Umakoshi M, Nakaji T, Kaneko H, Nakao H, Ogawa Y, Ikeda K, Bamba T*.
  • Journal Title: Journal of Lipid Research Volume: 65(1) Issue: 1 Pages: 100492-100492
  • DOI: 10.1016/j.jlr.2023.100492
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Steroids-producing adrenocortical nodules: a novel two-layered structure as a precursor lesion of cortisol-producing adenoma (2024)
  • Author(s): Fukumoto T, Umakoshi H, Iwahashi N, Ogasawara T, Umakoshi M, Kaneko H, Fujita M, Uchida N, Nakao H, Kawamura N, Matsuda Y, Sakamoto R, Miyazawa T, Seki M, Eto M, Oda Y, Suzuki Y, Ogawa S, Ogawa Y
  • Journal Title: EBioMedicine Volume: 29 Pages: 105087-105087
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2024.105087
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Adrenal steroid metabolites and bone status in patients with adrenal incidentalomas and hypercortisolism. (2023)
  • Author(s): Nakao H, Yokomoto-Umakoshi M*, Nakatani K, Umakoshi H, Ogata M, Fukumoto T, Kaneko H, Iwahashi N, Fujita M, Ogasawara T, Matsuda Y, Sakamoto R, Izumi Y, Bamba T, Ogawa Y*.
  • Journal Title: eBioMedicine Volume: 95 Pages: 104733-104733
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2023.104733
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Do multiple types of confirmatory tests improve performance in predicting subtypes of primary aldosteronism? (2022)
  • Author(s): Kaneko Hiroki、Umakoshi Hironobu、Fukumoto Tazuru、Wada Norio、Ichijo Takamasa、Sakamoto Shohei、Watanabe Tetsuhiro、Ishihara Yuki、Tagami Tetsuya、Ogata Masatoshi、Iwahashi Norifusa、Yokomoto‐Umakoshi Maki、Matsuda Yayoi、Sakamoto Ryuichi、Ogawa Yoshihiro
  • Journal Title: Clinical Endocrinology Volume: 98 Issue: 4 Pages: 473-480
  • DOI: 10.1111/cen.14854
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Coexistence of bone and vascular disturbances in patients with endogenous glucocorticoid excess (2022)
  • Author(s): Yano Chieko、Yokomoto-Umakoshi Maki、Fujita Masamichi、Umakoshi Hironobu、Yano Seiichi、Iwahashi Norifusa、Katsuhara Shunsuke、Kaneko Hiroki、Ogata Masatoshi、Fukumoto Tazuru、Terada Eriko、Matsuda Yayoi、Sakamoto Ryuichi、Ogawa Yoshihiro
  • Journal Title: Bone Reports Volume: 17 Pages: 101610-101610
  • DOI: 10.1016/j.bonr.2022.101610
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Machine learning-based models for predicting clinical outcomes after surgery in unilateral primary aldosteronism (2022)
  • Author(s): Kaneko Hiroki、Umakoshi Hironobu、Ogata Masatoshi、Wada Norio、Ichijo Takamasa、Sakamoto Shohei、Watanabe Tetsuhiro、Ishihara Yuki、Tagami Tetsuya、Iwahashi Norifusa、Fukumoto Tazuru、Terada Eriko、Katsuhara Shunsuke、Yokomoto-Umakoshi Maki、Matsuda Yayoi、Sakamoto Ryuichi、Ogawa Yoshihiro
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 12 Issue: 1 Pages: 5781-5781
  • DOI: 10.1038/s41598-022-09706-8
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Prediction of long-term biochemical cure in patients with unilateral primary hyperaldosteronism treated surgically based on the early post-operative plasma aldosterone value (2022)
  • Author(s): Ishihara Yuki、Umakoshi Hironobu、Kaneko Hiroki、Nanba Kazutaka、Tsuiki Mika、Kusakabe Toru、Satoh-Asahara Noriko、Yasoda Akihiro、Tagami Tetsuya
  • Journal Title: Endocrine Journal Volume: 69 Issue: 4 Pages: 407-415
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ21-0430
  • NAID: 130008114106
  • ISSN: 0918-8959, 1348-4540
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Identification of a drug-response gene in multiple myeloma through longitudinal single-cell transcriptome sequencing (2022)
  • Author(s): Masuda Toru、Haji Shojiro、Nakashima Yasuhiro、Tsuda Mariko、Kimura Daisaku、Takamatsu Akiko、Iwahashi Norifusa、Umakoshi Hironobu、Shiratsuchi Motoaki、Kikutake Chie、Suyama Mikita、Ohkawa Yasuyuki、Ogawa Yoshihiro
  • Journal Title: iScience Volume: 25 Issue: 8 Pages: 104781-104781
  • DOI: 10.1016/j.isci.2022.104781
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Characterization of Aldosterone-producing Cell Cluster (APCC) at Single-cell Resolution (2022)
  • Author(s): Iwahashi Norifusa、Umakoshi Hironobu、Seki Tsugio、Gomez-Sanchez Celso E、Mukai Kuniaki、Suematsu Makoto、Umezawa Yuta、Oya Mototsugu、Kosaka Takeo、Seki Masahide、Suzuki Yutaka、Horiuchi Yutaka、Ogawa Yoshihiro、Nishimoto Koshiro
  • Journal Title: The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism Volume: 107 Issue: 9 Pages: 2439-2448
  • DOI: 10.1210/clinem/dgac394
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] GNAS変異を有しステロイドを自律合成する副腎皮質内微小病変の病態と意義 (2023)
  • Author(s): 福元多鶴、馬越洋宜、小笠原辰樹、岩橋徳英、緒方大聖、兼子大輝、内田尚宏、馬越真希、松田やよい、坂本竜一、小川誠司、小川佳宏
  • Organizer: 第96回日本内分泌学会学術集
• [Presentation] cAMP/PKA経路の活性化変異を有するコルチゾール産生副腎腺腫の表現型解析 (2023)
  • Author(s): 藤田政道、馬越真希、馬越洋宜、中谷航大、小笠原辰樹、福元多鶴、勝原俊亮、緒方大聖、岩橋徳英、兼子大輝、中尾 裕、松田やよい、坂本竜一、宮澤 崇、和泉自泰、小川誠司、馬場健史、小川佳宏
  • Organizer: 第96回日本内分泌学会学術集会
• [Presentation] Single cell RNA sequencingを用いたアルドステロン産生細胞クラスターの同定 (2023)
  • Author(s): 岩橋徳英、馬越洋宜、堀内 大、関 真秀、小川佳宏、西本紘嗣郎
  • Organizer: 第41回内分泌代謝学サマーセミナー
• [Presentation] Steroid profiles and its implication in bone mass and quality in premenopausal women with adrenal tumors with autonomous cortisol secretion. (2023)
  • Author(s): H. Nakao, K. Nakatani, M. Yokomoto-Umakoshi, H. Umakoshi, H. Kaneko, N. Iwahashi, M. Ogata, T. Fukumoto, M. Fujita, T. Ogasawara, Y. Matsuda, R. Sakamoto, Y. Izumi, T. Bamba, Y. Ogawa
  • Organizer: The Endocrine Society (ENDO 2023).
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Characterization of aldosterone-producing cell cluster (APCC) at single-cell resolution (2023)
  • Author(s): N. Iwahashi, H. Umakoshi, T. Seki, C. Gomez-Sanchez, K. Mukai, M. Suematsu, Y. Umezawa, M. Oya, T. Kosaka, M. Seki, Y. Suzuki, Y. Horiuchi, K. Nishimoto, Y. Ogawa.
  • Organizer: The Endocrine Society (ENDO 2023)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] GNAS体細胞変異を有し2層構造を呈する新規副腎皮質内微小病変Steroids-producing nodule:コルチゾール産生腺腫の発生機構の解明 (2023)
  • Author(s): 福元多鶴、馬越洋宜、岩橋徳英、小笠原辰樹、内田尚宏、兼子大樹、馬越真希、松田やよい、坂本竜一、小川誠司、小川佳宏
  • Organizer: 第23回日本内分泌学会九州支部学術集会
• [Presentation] シングルセル・空間的トランスクリプトーム解析によるヒト副腎皮質の加齢性変化の検討 (2023)
  • Author(s): 岩橋徳英、馬越洋宜、藤田政道、福元多鶴、中尾 裕、兼子大輝、小笠原辰樹、馬越真希、松田やよい、坂本竜一、関 真秀、鈴木 穣、小川佳宏
  • Organizer: 第27回日本臨床内分泌病理学会学術総会
• [Presentation] GNAS 体細胞変異を有し2層構造を呈する新規副腎皮質内微小病変Steroids-producing nodules:コルチゾール産生腺腫の発生機構の解明 (2023)
  • Author(s): 福元多鶴、馬越洋宜、岩橋德英、小笠原辰樹、内田尚宏、兼子大輝、馬越真希、松田やよい、坂本竜一、小川誠司、小川佳宏
  • Organizer: 第27回日本臨床内分泌病理学会学術総会
• [Presentation] 原発性アルドステロン症におけるコルチゾール産生と椎体骨折 (2023)
  • Author(s): 藤田政道、馬越真希、馬越洋宜、緒方大聖、中谷航太、中尾 裕、福元多鶴、兼子大輝、岩橋徳英、小笠原辰樹、新間秀一、和泉自泰、小川誠司、馬場健史、小川佳宏
  • Organizer: 第33回臨床内分泌代謝Update
• [Presentation] ヒト副腎皮質加齢性変化のシングル・空間的遺伝子発現解析 (2023)
  • Author(s): 岩橋徳英、馬越洋宜、藤田政道、福元多鶴、中尾 裕、兼子大輝、小笠原辰樹、馬越真希、松田やよい、坂本竜一、関 真秀、鈴木 穣、小川佳宏
  • Organizer: 第33回臨床内分泌代謝Update
• [Presentation] AVSに基づく原発性アルドステロン症のクラスター解析 (2023)
  • Author(s): 兼子大輝、馬越洋宜、和田典男、一城貴政、坂本昌平、渡辺哲博、石原裕己、田上哲也、福元多鶴、小笠原辰樹、岩橋徳英、馬越真希、松田やよい、坂本竜一、小川佳宏
  • Organizer: 第33回臨床内分泌代謝Update
• [Presentation] Autonomous cortisol secretion における骨強度の規定因子の検討 (2023)
  • Author(s): 中尾 裕、馬越真希、中谷航太、馬越洋宜、緒方大聖、福元多鶴、兼子大輝、岩橋徳英、藤田政道、小笠原辰樹、松田やよい、坂本竜一、和泉自泰、馬場健史、小川佳宏
  • Organizer: 第33回臨床内分泌代謝Update
• [Presentation] 片側性原発性アルドステロン症におけるコルチゾール産生と椎体骨折 (2023)
  • Author(s): 藤田政道、馬越真希、馬越洋宜、小笠原辰樹、兼子大輝、岩橋徳英、福元多鶴、中尾 裕、小川佳宏
  • Organizer: 第31回日本ステロイドホルモン学会学術集会
• [Presentation] シングルセル・空間トランスクリプトーム解析によるヒト副腎皮質の加齢性変化の検討 (2023)
  • Author(s): 岩橋徳英、馬越洋宜、藤田政道、福元多鶴、中尾 裕、兼子大輝、小笠原辰樹、馬越真希、松田やよい、坂本竜一、関 真秀、鈴木 穣、小川佳宏
  • Organizer: 第31回日本ステロイドホルモン学会学術集会
• [Presentation] 糖質コルチコイド投与による副腎萎縮の分子機構に関する研究 (2023)
  • Author(s): 内田尚宏、河村菜実子、藤本亜矢、馬越洋宜、福元多鶴、岩橋徳英、小川佳宏
  • Organizer: 第31回日本ステロイドホルモン学会学術集会
• [Presentation] Is adrenal venous sampling necessary for all patients with primary aldosteronism (2022)
  • Author(s): 馬越洋宜
  • Organizer: 第96回日本内分泌学会学術総会
  • Invited
• [Presentation] 原発性アルドステロン症診療のエッセンス (2022)
  • Author(s): 馬越洋宜
  • Organizer: 第32回臨床内分泌代謝Update
  • Invited