膵β細胞内ｃADPR/CD38/TRPM2クロストークと２型糖尿病病態メカニズム
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22K08632
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 54040:Metabolism and endocrinology-related
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| Research Institution | Jichi Medical University |
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Principal Investigator |
吉田 昌史 自治医科大学, 医学部, 准教授 (50528411)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
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| Keywords | 膵β細胞 / ｃADPR / TRPM2 / インスリン分泌 / CD38 / 糖尿病 / イメグリミン / インクレチン |
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| Outline of Research at the Start |
2型糖尿病(DM)は発症前にインスリン分泌第１相の低下が生じる。つまり、その低下機序解明は2型DM発症抑制に直結するが未解明である。申請者は過去に新規インスリン分泌経路(TRPM2経路)を発見し、第1相分泌惹起に必要不可欠であることを報告した。そこで申請者は、TRPM2経路障害が2型DM発症に先行すると仮説を立て、予備的検討にて証明してきた。本研究にてその詳細な機序を解明し、TRPM2経路の障害が糖尿病発症・病態悪化に関与することを証明する。糖尿病診療を「治療」から「未病」へと転換する重要な研究テーマである。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究の目的は、健常人のインスリン分泌第1相低下機序を示し、2型糖尿病発症抑制研究へと繋げる事である。インスリン分泌には「食直後に素早く血中インスリン濃度が上昇」する第1相と、その後に続く第2相がある。初期の2型糖尿病患者は、空腹時血糖は正常にも関わらず食後血糖が上昇するが、その原因の一つは第1相分泌の低下である。インスリン分泌第1相の低下が2型糖尿病発症の要因であるならば、その低下機序を解明し、第1相低下の予防法を示すことは2型糖尿病発症抑制へと繋がる重要な研究課題であるが、解明されていない。これまで我々は、TRPM２チャネルがインスリン分泌第１相形成に重要な役割を果たしている事を報告してきたが、TRPM2経路の異常が２型糖尿病発症に関与するかどうかは不明である。本研究にて解明するべく研究を立案した。２０２２年度、我々は２型糖尿病モデル動物であるGKラットは、週齢が増すにつれて第１相分泌が低下し、ヒトと同様の過程で２型糖尿病を発症する事を明らかにし、グルコースからｃADPRに至る経路の障害が２型糖尿病発症に関与する可能性を見出した。更に、新規糖尿病薬であるイメグリミンはサルベージ経路を活性化し、細胞内NAD＋を増加させる事でcADPRを増加させ、cADPRがTRPM2を開口させる事でインスリン分泌を増強する事を見出した。つまりサルベージ経路の活性化はGKラットの２型糖尿病発症を抑制する可能性が考えられたため、２０２３年度以降その仮説の証明に着手する事とした。サルベージ経路の活性化がGKラットの経口ブドウ糖負荷試験の結果、膵島病理に影響を与えるかどうかの検討を実施するにあたり、まずはコントロール実験を開始した。非投薬群のデータが集まり次第、投薬群での検討を開始し、非投薬群の結果と比較検討する。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
本研究に用いている糖尿病モデル動物（GKラット）は外部業者から購入しているが、販売業者の減少により研究に導入可能な週齢での購入が困難な事が多く、計画通りに実験が行えない事が多い。そのため、やや遅れているとした。
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| Strategy for Future Research Activity |
研究は当初の予定よりやや遅れているが、仮説は証明しつつあり、進むべき方向性は間違っていないと判断している。このまま予定通り計画を遂行する。コントロール実験である程度のデータが揃い次第、投薬群での検討を開始し、比較検討する。
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Report
(2 results)
Research Products
(3 results)
