糖尿病性多発神経障害におけるinsulin-Notch連関の異常と再生機構の破綻

• Project/Area Number: 22K08684
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 54040:Metabolism and endocrinology-related
• Research Institution: Aichi Medical University
• Principal Investigator: 姫野 龍仁 愛知医科大学, 医学部, 准教授 (60753762)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 加藤 宏一 愛知学院大学, 薬学部, 教授 (40319322) ; 下田 博美 愛知医科大学, 医学部, 助教 (40740931) ; 速水 智英 愛知医科大学, 医学部, 助教 (60740933) ; 神谷 英紀 愛知医科大学, 医学部, 教授 (70542679)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000); Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2023: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: Diabetic polyneuropathy

Outline of Research at the Start

糖尿病性多発神経障害(DPN)は高頻度な糖尿病合併症であるが、有効な治療法は未確立であり、さらなる機序解明が必要な状況である。本研究では、末梢神経系の再生・恒常性維持機構がDPNの病態形成に関与するかを解明する。即ち「insulin-Notch連関を介して末梢神経系NSC/NPCが早期に増殖・分化し枯渇することが、DPNの発症機序の一つである。」との仮説の検証を実施する。本研究では末梢神経系特異的遺伝子改変マウス（insulin-Notch signaling欠損あるいは亢進モデル）を作成し、末梢神経障害の進展を評価し、さらに、そのDPNとの類似性を明らかにする。

Outline of Annual Research Achievements

糖尿病性多発神経障害(diabetic polyneuropathy; DPN)は高頻度な糖尿病合併症であるが、有効な治療法は未確立であり、さらなる機序解明が必要な状況である。本研究では、末梢神経系の再生・恒常性維持機構がDPNの病態形成に関与するかを解明する。
Cre-loxPシステムを用い末梢神経系特異的Notch signaling抑制マウスを作成した。同マウスの腓腹神経において無髄神経の消失を確認し、更に神経前駆細胞数の低下を確認した。更に、in vitroモデルとしてNotch signalingを抑制したdorsal root ganglion neuron細胞株をゲノム編集技術により作成した。同細胞株において末梢神経系細胞への分化様式の変化を確認した。さらに現在、同細胞株を用いてプロテオーム解析を実施し、解析結果の解釈と応用を検討している。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

実験に供するマウス系統は順調に繁殖が進んでおり、追加の細胞実験も順調に展開できている。

Strategy for Future Research Activity

動物実験から得られた結果の再現性を確認することを第一の関門とする。再現性が確認できた後に、細胞実験で得られた分子生物学的知見により、論理を補強する。