ペリオスチンを基軸とした間質性肺炎合併肺癌に対する包括的治療法の開発

• Project/Area Number: 22K08999
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 55040:Respiratory surgery-related
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 舟木 壮一郎 大阪大学, 大学院医学系研究科, 准教授 (50464251)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 大瀬 尚子 大阪大学, 大学院医学系研究科, 助教 (10570559) ; 狩野 孝 大阪大学, 大学院医学系研究科, 助教 (70528455) ; 新谷 康 大阪大学, 大学院医学系研究科, 教授 (90572983) ; 福井 絵里子 大阪大学, 大学院医学系研究科, 助教 (90814591)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000); Fiscal Year 2024: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: 肺癌 / ペリオスチン / 特発性間質性肺炎 / 上皮間葉移行

Outline of Research at the Start

POSTNを基軸として中和抗体、受容体抗体薬による、IPF合併肺癌に対する包括的治療薬の可能性について検討する。またPOSTN抗体薬とIPFに対する既治療薬のPirfenido既eと併用することで、難治性IPF合併肺癌を克服するより強力な新規治療薬の開発を目指す

Outline of Annual Research Achievements

以前の我々の研究から、間質性肺炎合併肺癌の癌周囲の線維芽細胞からペリオスチンが高発現しており、これが、癌細胞の増殖・悪性化に影響している可能性があった。一方で肺癌では上皮間葉移行（EMT）と呼ばれる悪性化メカニズムもがん微小環境では認められており、以前より我々は研究テーマとして長らく扱ってきた。TGF-βに代表とされるEMT関連分子が肺癌細胞周囲の線維芽細胞などから放出され、がん細胞自体に働きかけ増殖能亢進や移動能亢進する現象が確認されている。さらに間質性肺炎の組織では線維芽細胞が増殖し、肺が組織全体として柔軟さを欠いていることもしばしば認められる。そしてそれにより肺の膨張が抑制され、呼吸機能低下を来すことは周知の事である。ここで我々の過去の間質性肺炎におけるペリオスチンの癌細胞に対する作用と、上皮間葉移行との関連、さらに線維芽細胞による肺組織の硬化性変化に関する影響を調べた。特に呼吸に伴う機械的刺激が間質性肺炎由来の線維芽細胞や肺癌細胞株にどのような影響があるか調べてみた。細胞伸展装置を用いて、1分間に10回、長軸方向に15％進展させる機械的刺激を正常線維芽細胞と間質性肺炎由来の線維芽細胞に加えた。そして細胞からmRNAを抽出し、ペリオスチンの発現やEMTマーカーの発現を調べてみた。その結果、両者とも機械刺激によりペリオスチンは有意な上昇を認めたが、特に間質性肺炎由来の線維芽細胞で顕著であった。さらにEMT関連分子であるTGF-βについては正常では上昇を認めなかったが、間質性肺炎由来の線維芽細胞では機械的刺激後で有意な上昇を認めた。線維化の指標であるαSMAは正常細胞では機械的刺激前後で差は認めなかったが、間質性肺炎由来の線維芽細胞では刺激後に著明な上昇を認めた。EMTマーカーでは正常細胞ではNカドヘリンの上昇は認めなかったが、間質性肺炎由来の線維芽細胞では上昇を認めた。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

機械的刺激による細胞培養の条件設定に難渋した。伸展値が高ければ、細胞が剥がれるため、上皮系細胞の性質が自然と消失するため、その至適な伸展装置の条件設定に時間を要した。

Strategy for Future Research Activity

最終年となるため、前半は細胞実験とし、後半は動物実験を行うことを計画している。