実験的敗血症における低体温下でのMMP, ADAM活性阻害による肺保護の試み

Research Project

Project/Area Number	22K09189
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Allocation Type	Multi-year Fund
Section	一般
Review Section	Basic Section 55060:Emergency medicine-related
Research Institution	Saitama Medical University
Principal Investigator	小野川傑埼玉医科大学, 保健医療学部, 教授 (90224287)
Project Period (FY)	2022-04-01 – 2025-03-31
Project Status	Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help	¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000) Fiscal Year 2024: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000) Fiscal Year 2023: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000) Fiscal Year 2022: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Keywords	敗血症 / 臓器障害 / 肺障害 / 酵素阻害剤 / 低体温
Outline of Research at the Start	臓器障害を伴う敗血症の治療は一刻を争う。加えて低体温を呈する敗血症は予後不良になりやすい。申請者がこれまでに行った盲腸結紮穿孔（CLP）による敗血症モデルマウスを用いた実験では、低体温を伴う個体はCLP後24時間には肺の病理組織像はALIの様相が特に強く、広範囲にわたりMMP9陽性細胞像を認めた。そこで本研究は、敗血症での低体温の改善が臓器保護、特に肺保護に有用と仮定し、その機序としてこれまでに得た知見から、酵素阻害剤を用いて引き続き検討する。これにより、「宿主反応を制御」するポイントを明らかにし、敗血症における臓器保護を目指す新規治療法開発への基礎となることが期待できる。
Outline of Annual Research Achievements	盲腸結紮穿孔による敗血症モデルマウスを用いて、MMP&ADAM阻害剤を投与して肺の組織像に改善の傾向がみられるかを中心に検討した。 TAPI-2を阻害剤として、2濃度（40μM, 200μM）を用いて進めたところ、白血球数、肺SP-Dなどに違いを認めた、肺組織像においても24時間後の像では、投与しない方ではうっ血などがかなり見られていたものの、投与した方では像に変化が少なく、肺障害を回避あるいは改善できる可能性を見出した。現在引き続き、肺組織におけるシグナル伝達分子の変化などを中心に検索を続けている。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 3: Progress in research has been slightly delayed. Reason 肺組織像の解析に予定以上に時間を要している。試薬の納入に予定より時間を必要してしまい、計画が遅れている。
Strategy for Future Research Activity	阻害作用の異なる酵素阻害剤を2種類使うことでわかる、臓器障害の抑制に必要な経路を明らかにしていく。阻害剤の効果が持続的なものかが不明なため、このあたりも詰めていくことが出来ればよいと考えている。