低酸素環境での腎結石形成機序の解明とプロリン水酸化酵素阻害剤による治療法の開発

• Project/Area Number: 22K09480
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 56030:Urology-related
• Research Institution: Nagoya City University
• Principal Investigator: 小林 隆宏 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 研究員 (90534743)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 田口 和己 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 准教授 (00595184) ; 安井 孝周 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 教授 (40326153) ; 岡田 淳志 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 准教授 (70444966) ; 濱本 周造 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 准教授 (80551267) ; 河瀬 健吾 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 臨床研究医 (90881772)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2024: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: 尿路結石 / 低酸素 / PHD阻害薬 / HIF1a / HIF-PH阻害剤

Outline of Research at the Start

MetSによって尿細管細胞傷害が引き起こされ、酸化ストレス、炎症を起こし、結石形成に関わることを私たちは解明した。そこで、腎結石形成過程においてMetSを改善すると報告されているHIF-PH阻害剤に注目した。HIF-PH阻害剤は2019年に腎性貧血に対し承認され臨床的に安全性が示されたが、MetSと炎症に関連する腎結石の治療薬にも効果があるのではないかと着目した。HIF-PH阻害剤が腎結石形成にどのような影響を与えるか調べるために、in vitro、in vivoの実験を行う。

Outline of Annual Research Achievements

脂肪細胞と尿細管細胞の今日培養系によるHIF-PH阻害剤（Roxadustat）の結晶付着能への影響を解析した。脂肪細胞は白色脂肪細胞（3T3L1細胞）と、尿細管上皮細胞（M-1細胞）を24時間共培養、その後、Roxadustat群とVehicle群の作成し（6時間）、シュウ酸カルシウム1水和物（COM）を6時間暴露したのち細胞と上清を回収した。M-1細胞に対する結晶付着ではVehicle群において共培養系では結晶付着が増加した。しかし、共培養系のRoxadustat群においては同系のVehicle群と比較し付着量は低かった。M-1細胞においてVehicle群間での比較では共培養系で炎症マーカーであるCcl2が高かったが、その他の遺伝子発現に差はなかった。共培養系の比較ではRoxadustat群でCcl2が有意に低い傾向があった。3T3L1細胞においては共培養系の比較において、Roxadustat群でadiponectinが有意に高買った。上清へのELISAではadiponectinがRoxadustat群で高い傾向にあったが有意な差は認められなかった。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

共培養に難渋し進捗が遅れている。

Strategy for Future Research Activity

共培養に使用するメンブレン等の変更を更に行い検討を重ねていく。

Research Products

• [Presentation] ロキサデュスタットは炎症を抑制することで腎結石形成を予防する (2023)
  • Author(s): 河瀨 健吾
  • Organizer: 第110回日本泌尿器科学会総会
• [Presentation] HIF-PH阻害剤(Roxadustat)は腎結石形成を抑制する (2022)
  • Author(s): 河瀨 健吾、濵本 周造、岡田 朋記、茶谷 亮輔、杉野 輝明、海野 怜、藤井 泰普、田口 和己、小林 隆宏、岡田 淳志、安井 孝周
  • Organizer: 日本尿路結石症学会第32回学術集会
• [Presentation] Hypoxia-inducible prolyl hydroxylase inhibitor (Roxadustat) suppresses kidney stone formation (2022)
  • Author(s): Kawase Kengo, Hamamoto Shuzo, Hattori Tatsuya, Chaya Ryosuke, Okada Tomoki, Tanaka Yutaro, Sugino Takeru, Unnno Rei, Taguchi Kazumi, Ando Ryosuke, Okada Atsushi, Yasui Takahiro
  • Organizer: American Urological Association Annual Meeting 2022
  • Int'l Joint Research