GnRHシグナル制御による動脈硬化抑制作用の解明

Research Project

Project/Area Number	22K09539
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Allocation Type	Multi-year Fund
Section	一般
Review Section	Basic Section 56030:Urology-related
Research Institution	Kurume University
Principal Investigator	永山綾子久留米大学, 医学部, 助教 (00837883)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	野村政壽久留米大学, 医学部, 教授 (30315080) 蘆田健二久留米大学, 医学部, 准教授 (40549333)
Project Period (FY)	2022-04-01 – 2025-03-31
Project Status	Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help	¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000) Fiscal Year 2024: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000) Fiscal Year 2023: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000) Fiscal Year 2022: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
Keywords	前立腺癌 / GnRH受容体 / 動脈硬化 / マクロファージ / アンドロゲン
Outline of Research at the Start	前立腺癌の治療では、GnRH受容体作動薬やアンドロゲン受容体拮抗薬によるアンドロゲン除去療法が行われる。治療薬の進歩により原疾患に直接起因する死亡率は低下している一方で、心血管合併症が予後因子として問題となってきている。GnRH受容体は下垂体前葉細胞以外に血管内皮細胞やマクロファージにも発現が見られることから、GnRH受容体作動薬と心血管合併症との関連が示唆される。本研究ではマクロファージのGnRH受容体に着目し、GnRH受容体作動薬による動脈硬化進展作用の分子機構を解明し、GnRHシグナル制御という視点から前立腺癌患者の動脈硬化進展抑制を目指した治療法を開発する。
Outline of Annual Research Achievements	1.GnRH受容体作動薬と拮抗薬の動脈硬化進展におよぼす作用の差異を用いた検討については、ApoE欠損マウスに高脂肪食を摂餌させ、GnRH受容体作動薬投与群、GnRH受容体拮抗薬投与群、コントロール群に分けて解剖を行った。マウスの大動脈弁輪のプラーク面積には有意差がつかなかったが、プラークの壊死部位はGnRH受容体作動薬投与群で少ない傾向にあった。GnRH受容体がプラークの不安定性に関与している可能性が示唆された。免疫染色を追加し、大動脈プラークでの解析を進めている。併せて腹腔内マクロファージの採取も行うことができたため、GnRH受容体作動薬および拮抗薬前後で腹腔内マクロファージのmRNAにおいてどのような遺伝子発現が変化し、動脈硬化に関連しているのかを解析した。現在マイクロアレイの結果を用い、遺伝子発現の差異について解明中である。 2.GnRHがマクロファージの泡沫化に及ぼす影響については、THP-1をマクロファージへ分化誘導し、泡沫化させる手技は確立している。泡沫化させたマクロファージにおいてGnRH受容体作動薬の方が、泡沫化面積が少ない傾向にある。 3. GnRHがマクロファージ泡沫化に関与する遺伝子発現に及ぼす影響については、現在2の実験を進めており、保存している検体で遺伝子発現を検索予定である。 GnRH受容体がマウスの大動脈プラークの不安定性に関連していること、マイクロアレイの結果から遺伝子発現の差異も解明しつつあるため、結果をまとめていく予定である。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason 動物実験は概ね終了し、遺伝子発現の解析を継続している。細胞実験においても、再現性の確認を反復し、引き続き遺伝子発現の解析を行う。
Strategy for Future Research Activity	動物実験、細胞実験ともに計画通り進捗させる予定である。