| Project/Area Number |
22K09556
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 56040:Obstetrics and gynecology-related
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| Research Institution | Tokyo Medical University |
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Principal Investigator |
小野 政徳 東京医科大学, 医学部, 准教授 (70348712)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
藤原 浩 金沢大学, 医学系, 協力研究員 (30252456)
大黒 多希子 金沢大学, 疾患モデル総合研究センター, 教授 (30767249)
安藤 仁 金沢大学, 医学系, 教授 (50382875)
西 洋孝 東京医科大学, 医学部, 主任教授 (60307345)
藤原 智子 京都ノートルダム女子大学, 現代人間学部, 教授 (60310744)
久慈 直昭 東京医科大学, 医学部, 客員教授 (80169987)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000)
Fiscal Year 2024: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | 概日リズム / 顆粒膜細胞 / 不妊症 / 性ステロイド / 概日時計 / 生殖 / 生殖内分泌 / 子宮筋腫 / 卵巣 / 時計遺伝子 / 雌性生殖器官 / 時間生物学 |
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| Outline of Research at the Start |
視床下部視交叉上核の中枢概日時計と全身各臓器の末梢概日時計は、時計遺伝子の周期的な発現により生体の概日リズムを制御し、生命活動を維持している。我々はこれまでに、マウス子宮で時計遺伝子が24時間の発現リズムを有し、摂食刺激で時計遺伝子の周期的な発現がリセットされることを明らかにした。本研究では、「雌性生殖器官における時計機能の異常が産婦人科疾患(子宮筋腫、不妊症)を誘発するか」という「問い」を掲げ、その詳細な機序解明と新規治療開発を研究目的とした。本研究は時間生物学に立脚した生殖医学を展開し、従来と異なる産婦人科時間生物学の視点から新規治療開発に繋がる研究として計画している。
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| Outline of Annual Research Achievements |
概日リズムは、生体の睡眠・覚醒周期にとどまらず、代謝、免疫、内分泌、生殖など多岐にわたる機能を制御し、健康維持に不可欠な役割を果たしている。時計遺伝子の一つであるBrain and Muscle Arnt-like Protein-1（BMAL1）は生殖器官にも発現し、その機能異常は排卵障害やホルモン分泌異常、着床不全を引き起こすことが報告されている。本研究では、時計遺伝子の子宮筋腫と生殖機能への関わりを詳細に解析した。我々はBMAL1が子宮筋および子宮筋腫細胞における線維化にも関与することを報告した。ヒト子宮筋・子宮筋腫組織から採取した細胞を用いた解析により、BMAL1ノックダウン後、COL1A1およびCOL3A1の発現が時間依存的・細胞種依存的に変化し、特に子宮筋腫細胞においてTGF-β/SMADシグナル活性化とコラーゲン産生促進が観察された。また、両細胞において細胞遊走能の亢進も確認された。これらの結果から、BMAL1がステロイドホルモン合成および子宮筋腫形成に関与すること、概日時計が生殖内分泌機能と婦人科疾患の病態形成に重要な役割を担うことが明らかとなった。
加えて、生殖補助医療（ART）における生活習慣要因の影響を検討するため、ARTを受ける女性を対象に食習慣と治療成績との関連を調査した。朝食摂取頻度が高い群（週6-7回）は、臨床妊娠率や出生率が高く、流産率が低い傾向が認められた。これにより、規則正しい朝食摂取がART成績向上に寄与する可能性が示唆された。
以上の研究成果は、概日リズムと生殖機能、ならびに婦人科疾患の病態形成との関連に新たな知見を提供し、将来的な治療戦略の開発に資するものと考える。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
ヒト顆粒膜細胞と子宮筋腫における概日リズムについての解析について概ね順調に進展することができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
本研究により、BMAL1を中心とした概日リズム機構がヒト生殖機能および婦人科疾患の病態形成に重要な役割を担うことが明らかとなった。今後は、これらの知見をさらに発展させ、以下の方策に基づき研究を推進する。
まず、子宮筋腫におけるBMAL1の役割を臨床検体を用いてさらに検証する。組織サンプルの解析を行い、BMAL1発現と線維化指標、腫瘍進展度、ホルモン環境との関連性を明らかにする。これにより、BMAL1を標的とした新規治療法の開発につながる可能性が期待される。さらに、生活習慣因子と概日リズムの関連にも着目する。今回示された朝食摂取頻度とART成績との関連を踏まえ、食事パターン、睡眠リズム、夜勤などのライフスタイル因子がBMAL1発現に与える影響を調査する。これにより、環境要因を介した生殖機能低下の新たな予防・介入戦略の提案を目指す。
これら一連の研究を通じて、概日時計と生殖・婦人科疾患との関係性に関する理解を深化させ、基礎から臨床応用まで一貫した研究展開を図ることで、次世代の生殖医療・婦人科治療に貢献することを目指す。
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