| Project/Area Number |
22K09575
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 56040:Obstetrics and gynecology-related
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| Research Institution | Nagoya City University |
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Principal Investigator |
後藤 志信 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 講師 (90591909)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
尾崎 康彦 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 教授 (50254280)
安河内 友世 (川久保友世) 九州大学, 歯学研究院, 准教授 (70507813)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2024: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
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| Keywords | 不育症 / 子宮内膜 / 脱落膜 / インスリン抵抗性 / PROK1 / IGFBP-1 / Prokineticin1 / 習慣流産 / インスリン / プロテアーゼ |
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| Outline of Research at the Start |
不育症の発症頻度は妊娠女性の約5%と決して稀ではなく、その25％は胎児染色体が正常を示す原因不明である。原因不明不育症患者の約3割はインスリン抵抗性高値を示すことや、インスリンが子宮内膜や脱落膜に作用し様々な免疫学的・生化学的反応を引き起こすことが知られているが、インスリンがどのように不育症に関わっているかは不明である。本研究では過剰分泌されたインスリンがサイトカインやプロテアーゼの異常反応による脱落膜化障害と絨毛浸潤抑制引き起こし流産に至る、という仮説を臨床検体及びin vitroの実験系で検証し、インスリン応答に着目した妊娠維持メカニズムの分子解明による新たな不育症治療戦略の開拓を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
【背景】本邦では流産・死産を2回以上起こす不育症は5%と欧米より高頻度であり、不育症の克服は少子化対策に直結する。25%を占める原因不明不育症患者に対する新たな原因解明と治療法の開発が急務である。近年のメタアナリシスにより原因不明不育症患者は健常対照群と比較してインスリン抵抗性が高いことが明らかとなったが、その病態意義は不明である。Prokineticin1（PROK1）は子宮内膜に発現し着床と妊娠初期の胎盤形成に重要な役割を果たすことが示唆されており、その発現は低酸素とインスリンによって制御されているが不育症との関係は明らかでない。【目的】本研究ではインスリン抵抗性を示す原因不明不育症患者の脱落膜化状態及び脱落膜におけるPROK1の役割について検討した。【方法】稽留流産の診断のもと、原因不明不育症患者32人より流産手術時に脱落膜と絨毛を採取した。非妊娠時の空腹時血糖値とインスリン値を測定し、インスリン分泌能の指標であるHOMA-βを算出した。IHCとELISAを用いて、HOMA-β指数が高い胎児染色体正常の不育症患者（n=8）と対照（HOMA-βが正常な染色体正常流産：n=12、染色体異数性流産：n=12）と比較して、脱落膜におけるIGFBP-1、PRL、PROK1、および絨毛におけるIGF-2の発現を検討した。【結果】IHC法により脱落膜組織におけるPROK1とIGFBP-1の共局在が確認された。HOMA-β高値の不育症患者の脱落膜では、IGFBP-1およびPRLの発現量が有意に低く、一方でPROK1/IGFBP-1比は対照群と比較して有意に高かった。絨毛におけるIGF-2の発現は、HOMA-β高値の不育症患者で有意に低下していた。【結語】インスリン過剰分泌状態にある原因不明不育症患者では脱落膜不全及び相対的なPROK1上昇が病態意義を示すことが示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
HOMA-βインデックス高値（100以上）を示す原因不明不育症患者の流産組織を用いた解析により、これらの患者における脱落膜化不全とPROK1発現上昇、絨毛組織のIGF-2低下が示唆され、研究成果を報告した（J Reprod Immunol. 2023 Dec:160:104155.）。
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| Strategy for Future Research Activity |
不育症患者においてインスリン分泌過多状態の患者における脱落膜化不全及び相対的なPROK1上昇がどのような分子的機序で流産を引き起こしているかin vitroでの検証を行い、新たな治療メカニズムの創出に繋げる必要がある。また、血中PROK1レベルと脱落膜細胞でのPROK1発現量での相関を検討しHOMA-β、PROK1等のバイオマーカーを組み合わせたリスク層別化や妊娠予後予測モデルを確立する。インスリン抵抗性改善によるPROK1発現制御効果、脱落膜不全改善効果、流産予防効果について前向きに検討を行う。
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