| Project/Area Number |
22K09628
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 56040:Obstetrics and gynecology-related
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| Research Institution | Tokyo Medical University |
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Principal Investigator |
佐々木 順子 (島順子) 東京医科大学, 医学部, 助教 (10421009)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
鈴木 亮 東京医科大学, 医学部, 主任教授 (20396732)
佐々木 徹 東京医科大学, 医学部, 講師 (30421001)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2025: ¥130,000 (Direct Cost: ¥100,000、Indirect Cost: ¥30,000)
Fiscal Year 2024: ¥260,000 (Direct Cost: ¥200,000、Indirect Cost: ¥60,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
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| Keywords | 糖尿病合併妊娠 / 糖尿病 / 神経発達症 / 妊娠糖尿病 / 腸内細菌 / Glucagon-like Peptide 1 / IL-17 / 運動学習障害 / 認知機能障害 / 学習障害 / マイクロバイオーム |
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| Outline of Research at the Start |
本研究では糖尿病母体の仔（Offspring of Mother with Diabetes: OMD）の学習障害を含む神経発達障害の早期予測バイオマーカーとして、非侵襲的に採取可能かつ児の神経発達症との関連が示されている糞便検体に着眼し、糖尿病母体およびOMDの腸内細菌叢と認知・学習障害との関連性を検討する。また、神経保護作用や腸内細菌叢との関連が知られているGlucagon-like Peptide 1(GLP-1)、腸内細菌叢と神経発達症に関連が示されている炎症性サイトカイン、糖代謝パラメータと統合して認知・学習障害のAI予測を行い、OMDの認知・学習障害の新規バイオマーカーを探索する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究の主たる目的は、糖尿病母体の仔（Offspring of Mother with Diabetes: OMD）の認知・学習障害の早期発見に有用な特異的バイオマーカーの探索である。早期予測バイオマーカーとして、非侵襲的に獲得可能な糞便検体を用いた腸内細菌叢の解析結果と、神経保護作用や腸内細菌叢との関連が知られているGlucagon-like Peptide 1(GLP-1)、腸内細菌叢と神経発達症に関連が示されている炎症性サイトカイン、糖代謝パラメータとの関連性について検討を行う計画である。
1. 糖尿病母体の母乳が仔の認知・学習機能障害に与える影響の探索：糖尿病群、対照群の仔を生後2日以内に交叉哺乳した群としなかった群を比較検討し、胎仔期の母体高血糖が仔の運動学習に与える影響をAccelerated Rotarod Testを用いて検討した。また、母乳の変化による仔の腸内細菌叢の変化については、2024年度中に解析を行い、運動学習能との関係を比較検討する予定である。
2. 仔のGLP-1を含む糖代謝パラメータが認知・学習障害に与える影響の探索：仔の運動学習能評価後にITT、OGTT、IPGTTを行い、血糖値、ELISA kitを用いたインスリン、グルカゴン、total GLP-1、active GLP-1の測定を完了した。また、リラグルチド投与によりGLP-1反応性インスリン分泌の評価も行った。負荷試験終了後、80日齢で得られた膵臓サンプルにおける組織免疫学的染色を行い、膵αおよびβ細胞面積や膵島細胞数の算出を行った
3. 母体と仔のIL-17を含む炎症性サイトカインと腸内細菌叢との関連の探索：母体は妊娠15.5日に、仔は各種負荷試験終了後80日齢で血液検体採取を行い、IL-17を含む炎症性サイトカインの測定を行った。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
世界情勢の影響により、一部ELISA kitや消耗品が入手困難となったことや価格高騰により買い控えを余儀なくされることはあったが、おおむね当初の計画通りに進展している。
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| Strategy for Future Research Activity |
1. 糖尿病母体の母乳が仔の認知・学習機能障害に与える影響の探索：母乳の変化による仔の腸内細菌叢の変化については、すでにサンプル準備は整っており、2024年度中に解析を行い、運動学習能との関係を比較検討する予定である。
2. 仔のGLP-1を含む糖代謝パラメータが認知・学習障害に与える影響の探索：運動学習能とインスリン抵抗性、インスリン・GLP-1分泌能、GLP-1反応性インスリン分泌能の関連性を評価していく。各種負荷試験終了後、80日齢で血液、脳、膵臓、腸管サンプルを採取し、研究分担者（鈴木亮）の助言のもと得られたデータの裏付けを行う。
3. 母体および仔のIL-17を含む炎症性サイトカインと腸内細菌叢との関連の探索：母体は妊娠15.5日に、仔は各種負荷試験終了後80日齢で血液検体採取を行った。母体血液検体については、Luminex Assayを用いてIL-17を含む炎症性サイトカインの測定を行った。IL-17は主に小腸粘膜固有層に存在するヘルパーT細胞(Th)-17から分泌され、腸内細菌叢により細胞数が変化することが知られており、フローサイトメトリーを用いて母体および仔の小腸サンプルにおけるTh-17数の確認を行うとともに研究分担者（鈴木亮）の助言のもとqPCR法を用いて大脳内IL-17の定量を行い、腸内細菌叢や運動学習能との関連性を評価する。
4. 腸内細菌叢とインスリン抵抗性、インスリン・GLP-1分泌能、炎症性サイトカインデータからの仔の認知・学習障害の予測（2024ー2025年度）：研究分担者（佐々木徹）が中心となり、すでに構築されているAIアルゴリズム(LSTM)を用いて、腸内細菌叢と糖代謝パラメータ、炎症性サイトカインデータからの仔の認知・学習障害の予測が可能かどうか検証を行う。
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