| Project/Area Number |
22K09670
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 56050:Otorhinolaryngology-related
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| Research Institution | Sapporo Medical University |
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Principal Investigator |
山本 圭佑 札幌医科大学, 医学部, 講師 (50738515)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
一宮 慎吾 札幌医科大学, 医学部, 教授 (30305221)
高野 賢一 札幌医科大学, 医学部, 教授 (70404689)
亀倉 隆太 札幌医科大学, 医学部, 講師 (70404697)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2024: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2023: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
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| Keywords | T 細胞疲弊 / アレルゲン免疫療法 |
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| Outline of Research at the Start |
アレルゲン免疫療法(allergen immunotherapy, AIT) は根治が期待できる唯一のアレルギー性鼻炎の治療法である。しかし、無効例が存在することや治療効果を予測するバイオマーカーが確立していない問題点がある。これまでの舌下免疫療法施行例の検討で、特定のCD4T 細胞サブセットの免疫疲弊(exhaustion) が AIT の新たな免疫学的メカニズムとして重要な役割を担っていると仮説を立てた。免疫療法に伴い増加する疲弊CD4 T 細胞の機能を明らかにすることで、AIT の免疫学的メカニズムの全容解明と治療効果を予測するバイオマーカーの発見に繋げたい。
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| Outline of Annual Research Achievements |
アレルゲン免疫療法(allergen immunotherapy, AIT)は根治が期待できる唯一のアレルギー性鼻炎の治療法である。しかし、無効例が存在することや治療効果を予測するバイオマーカーが確立していない問題点がある。AITの更なる普及のためには、奏効率の向上とバイオマーカーの発見が喫緊の課題である。われわれはこれまでの舌下免疫療法施行例の検討で、特定の CD4 T 細胞サブセットの免疫疲弊 (exhaustion) が AIT の新たな免疫学的メカニズムとして重要な役割を担っていると仮説を立てた。T細胞疲弊とはT細胞の機能低下状態であり、慢性感染症やがんにおいてT細胞受容体を介する抗原特異的シグナルの持続および不安定な共刺激・共抑制シグナル（CD28やPD-1など）が引き起こす。自己免疫疾患やアレルギー疾患では、T細胞疲弊の制御が新規治療法に繋がる可能性がある。
免疫療法に伴い増加する疲弊CD 4 T細胞の機能を明らかにすることで、AITの免疫学的メカニズムの全容解明と治療効果を予測するバイオマーカーの発見に繋げたい。本研究では、T細胞疲弊の観点からAITの免疫学的メカニズム、特殊な機能をもったアレルギー関連細胞としてのTfh2 細胞によるアレルギー性鼻炎の病態を明らかにし、新規治療法の開発や免疫疲弊を人為的に制御する新たなモダリティの開発に繋げることを目的としている。すなわち、①AITによりCD4陽性T 細胞サブセット、特にTfh2細胞に疲弊現象が起きているのか？ ②治療によりどのようなTfh2細胞の機能変容が起きて治療効果に結びついているのか？ ③T細胞疲弊の誘導がアレルゲン免疫療法の奏効率の上昇に繋がるのか？を明らかにする。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究課題に関連して、アレルギー性鼻炎合併のアトピー型喘息患者にダニAITを施行し、2年間の観察研究を行った成果を論文として報告した。論文では、1) AITの施行でダニ特異的IgEは投与開始後3か月以降、12か月まで低下した。Responder群ではIgE産生に関わるTfh2細胞の割合が有意に減少し、Tfh1細胞の割合が増加した。一方、non-responder群ではTfh2細胞の有意な変化は認めなかった。2) Responder群では6か月と12か月で制御性T細胞と濾胞制御性T細胞 (Tfr) の割合はそれぞれTfh2細胞と負の相関を認めた。3) 多変量解析の結果、治療前のTfh2/Tfr細胞比とTfh2/制御性B細胞比が2年後の治療の反応性を示すバイオマーカーとして有意であった。この論文の意義として、AITの治療反応性を示すバイオマーカーを世界に先駆けて発見することができた。さらに、AITが喘息にも有効であること、効果発現の機序としてTfh2細胞からTfh1細胞へのダイナミックな免疫学的シフトに加え、制御系リンパ球によるTfh2細胞の機能抑制とダニ特異的IgEの産生抑制が関与していることを明らかにした。
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| Strategy for Future Research Activity |
AIT患者の治療前と治療開始後24か月以降の長期症例がさらに追加される予定であり、症例数を増やしてこれまで得られた結果の検証を進めていく予定である。長期のAIT施行例ではTfh細胞またはTfh2細胞の疲弊分子 (特にPD-1, LAG3, TIM-3, TIGIT, CD39など) が増加することから、疲弊分子を発現したTfh2細胞の増加と臨床効果との関係について検討を進めていきたい。さらに、治療前と長期AIT治療後のTfh2細胞をセルソーターで単離してトランスクリプトーム解析を行い、Tfh2細胞のTfh細胞関連遺伝子 (BCL6, IL-21, IL-4 など)の発現量の比較検討を行う。また機能解析として、Tfh2細胞とB細胞との共培養の系でIgE産生をAIT治療前と治療開始後で比較検討し、長期のAITに伴うTfh2細胞の機能的変化を明らかにしたい。さらに、長期AIT治療群を治療効果良好群 (responder) と不良群 (non-responder) に分類し、2群間での治療開始前、長期AIT治療後それぞれのTfh2細胞のトランスクリプトーム解析を行い、両群間で大きく異なる遺伝子発現プロファイルを明らかにしたい。特に疲弊遺伝子の発現プロファイルの相違に着目し、最終目標でもある治療効果の予測に繋がる遺伝子の発見を目指していきたい。
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