Dynamics of reactive oxygen species during retinal photoreceptor degeneration

• Project/Area Number: 22K09839
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 56060:Ophthalmology-related
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 本間 耕平 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 特任助教 (80462729)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2024: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: ヒトiPS細胞 / 網膜視細胞 / 網膜色素変性 / 活性酸素種 / ドラッグスクリーニング / ラマンイメージング

Outline of Research at the Start

網膜視細胞は、レンズによって集光された光エネルギーによるストレスにさらされている。本研究では網膜視細胞におけるミトコンドリアによる酸化ストレスに対する防御機構を調べる。そこで、（１）網膜視細胞内節におけるミトコンドリアの局在シグナル、（２）網膜組織内の活性酸素種（ROS）ダイナミクス、（３）ミトコンドリア局在不全と視細胞変性の関連性について調べる。これらのデータを定量化し、ROS産生・拡散をモデル化することで様々な疾患への適用が期待できる。最終的には、この研究を視細胞変性疾患の予防治療に応用する。本研究によりROS産生と特定の視細胞変性原因遺伝子をリンクし、新しい治療法の開発につなげる。

Outline of Annual Research Achievements

網膜色素変性症は、緑内障、糖尿病網膜症に次いで日本国内第3位の主要な失明原因となっている（厚生労働省資料）。様々な遺伝子の変異により、網膜で光を感受する視細胞が細胞死を引き起こす。近年の遺伝子解析技術の発達により、これまでに200以上の原因遺伝子が特定されているが（RetNetTM：www.sph.uth.edu/retnet/）、未だその遺伝子変異による遺伝子発現や、それに伴うエネルギー代謝変化による視細胞死のメカニズムについて、詳細は明らかではなく、これらを防ぐ治療法は現在存在しない。本研究では、網膜色素変性患者由来iPS細胞レポーターノックインラインを用いることで、疾患視細胞と正常視細胞を詳細に比較し、細胞死のメカニズムを解析、さらには細胞死を防ぐための薬剤をスクリーニングすることを目的とする。これまでに、視細胞の変性を引き起こす、ミトコンドリアDNA変異のある、ミトコンドリア病疾患iPS細胞を用いることで、細胞の脆弱性を低減するいくつかの候補化合物を同定することができた。現在、脆弱性低減のメカニズムについて詳細に調べているところである。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

申請者は、慶應義塾大学から、神戸アイセンター病院研究センターに異動し、引き続き研究をおこなっているが、これまで使ってきた米国NIHとのiPS細胞のMTAが滞り、使用できない期間が続いた。

Strategy for Future Research Activity

4月にようやくNIHとのMTAは締結されたため、今後はiPS細胞から分化した視細胞の解析をおこなうことができる。