マイクロバイオームが制御する口腔癌幹細胞ニッチにおけるPD-L1の発現動態の解明

• Project/Area Number: 22K10120
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 57060:Surgical dentistry-related
• Research Institution: Hiroshima University
• Principal Investigator: 谷 亮治 広島大学, 病院(歯), 助教 (10291486)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2024: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000); Fiscal Year 2023: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2022: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
• Keywords: 口腔癌幹細胞 / ニッチ / PD-1 / PD-L1 / マイクロバイオーム

Outline of Research at the Start

本研究において、口腔癌幹細胞の細胞特性を有するCD133陽性細胞を用いてPD-L1発現動態の解析を行うとともに、当科で加療した口腔癌患者の生検組織を用いて癌幹細胞ニッチにおけるPD-L1発現と同患者の糞便やデンタルプラークのマイクロバイオーム解析を行い、癌幹細胞ニッチにおけるPD-L1発現とマイクロバイオームの関連性を解析し、臨床病態への影響について検討を行う。

Outline of Annual Research Achievements

多くの癌種において癌細胞のT細胞抑制性リガンド PD-L1(programmed cell death ligand-1)の発現が高いと患者の生命予後が不良である。これは免疫細胞と癌 細胞とのPD-1/PD-L1免疫チェックポイントシグナルによる免疫抑制作用が原因と考えられ、さらに腸内のマイクロバイオームがこの抑制作用に影響することが報告されている。したがって、癌幹細胞周囲の微小環境（癌幹細胞ニッチ）においても同様な機序が働いている可能性が考えられる。しかし、現在までにマイクロバイオームと癌幹細胞ニッチにおけるPD-L1発現動態について解析した報告はなく、癌幹細胞ニッチにおける免疫制御機構については全く不明である。本研究において口腔癌幹細胞の細胞特性を有するCD133陽性細胞を用いて免疫調節因子（PD-1、PD-L1、PD-L2）、未分化細胞マーカー、接着分子マーカー、上皮間葉転換 を制御する転写因子の遺伝子発現についてRT-PCR法にて解析した結果、CD133陽性細胞において免疫調節因子（PD-1、PD-L1、PD-L2）の遺伝子発現はみられなかったが、E-Cadherinならびに未分化細胞マーカーであるOct遺伝子とTwist遺伝子発現を認めた。臨床的検討として、治療前の口腔癌患者および健常人の腸内ならびに口腔内細菌の多様性解析を行うために、口腔癌患者と健常人の糞便とデンタルプラークを採取し、16SrRNAのT-RFLP法菌叢構造解析を行った。その結果、口腔癌患者において口腔内細菌叢のPorphyromonas，Prevotellaの占有率が健常人と比較し有意に高く、腸内および口腔内細菌叢は健常人とは異なる菌叢構造(dysbiosis)を有していた。さらに、次世代シーケンサーによるメタ16S解析においても、種レベルで異なるクラスターを形成していた。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

臨床的検討として、腸内細菌叢や口腔内細菌叢の解析を行うための症例数が予定より少なかったため、臨床検体を用いた解析を十分に行うことができなかった。次年度、臨床症例をさらに収集して、臨床検体の解析を行う予定である。

Strategy for Future Research Activity

臨床的検討として、正常人ならびに未治療の口腔癌患者における腸内細菌叢や口腔内細菌叢の解析を行うための症例数を収集して、臨床検体での解析を行う予定である。さらに、解析を行った口腔癌患者の臨床動態や生検材料のPD-L1,PD-1発現、治療経過を検討し、口腔癌患者のマイクロバイオームの状態が口腔癌細胞ニッチにおけるPD-L1の発現にどのような影響を与えているか検討を行う。

Research Products

• [Journal Article] Tumor-infiltrating CD45RO+ memory cells are associated with favorable prognosis in oral squamous cell carcinoma patients (2023)
  • Author(s): Ito N, Yamasaki S, Shintani T, Matsui K, Obayashi F, Koizumi K, Tani R, Yanamoto S, Okamoto T.
  • Journal Title: Cancers Volume: 15(8) Issue: 8 Pages: 2221-2221
  • DOI: 10.3390/cancers15082221
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Secretory carcinoma of the minor salivary gland in the lip with ETV6-NTRK3 fusion: Case report and literature review (2023)
  • Author(s): Hamada A, Tani R, Kimura N, Taguchi Y, Hirota S, Ando T, Okamoto K, Toratani S, Yanamoto S
  • Journal Title: Journal of Oral and Maxillofacial Surgery, Medicine, and Pathology Volume: 35 Issue: 3 Pages: 251-257
  • DOI: 10.1016/j.ajoms.2022.10.007
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Clinical efficacy and safety of lidocaine tape for topical anesthesia of the oral mucosa: a preliminary controlled trial (2023)
  • Author(s): Tani R, Yamasaki S, Hamada A, Higaki M, Asada Y, Yanamoto S.
  • Journal Title: Dent J Volume: 11(2) Issue: 12 Pages: 276-276
  • DOI: 10.3390/dj11120276
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A case of recurrent lip cancer with middle skull base invasion with response to Cetuximab and Paclitaxel combination chemotherapy after Nivolumab monotherapy (2023)
  • Author(s): Yamasaki S, Tani R, Yanamoto S.
  • Journal Title: J Oral Maxillofac Surg Med Pathol, Volume: 36(1) Issue: 1 Pages: 71-76
  • DOI: 10.1016/j.ajoms.2023.05.005
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 下顎再建プレートと遊離筋皮弁を用いて下顎区域切除後再建を行った43症例の検討 (2023)
  • Author(s): 永松将吾，光嶋 勲，小泉浩一，吉岡幸男，谷 亮治，柳本惣市，築家伸幸，樽谷貴之，濱本隆夫，上田 勉
  • Journal Title: 頭頸部癌 Volume: 49(4) Pages: 305-311
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 広島大学病院 顎・口腔外科を受診した口腔癌患者の動向調査と症例検討 (2023)
  • Author(s): 小泉浩一，烏帽子田夏希，谷川朝光，大林史誠，伊藤奈七子，檜垣美雷，濱田充子，山崎佐知子，浜名智昭，吉岡幸男，谷 亮治，柳本惣市
  • Journal Title: 広大歯誌 Volume: 55(1) Pages: 9-16
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A case of lichenoid oral mucositis associated with nivolumab therapy (2022)
  • Author(s): Ito N， Tani R， Obayashi F， Okamoto K， Toratani S， Okamoto T.
  • Journal Title: Oral Science International Volume: 19 Issue: 1 Pages: 68-71
  • DOI: 10.1002/osi2.1113
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Nivolumab monotherapy after induction chemotherapy， bioradiotherapy， and cetuximab monotherapy leading to complete remission of locoregional advanced tongue cancer: A case report (2022)
  • Author(s): Yoshioka Y， Hamana T， Mishima T， Tani R， Toratani S， Okamoto T.
  • Journal Title: Oral Science International Volume: 19 Issue: 1 Pages: 72-76
  • DOI: 10.1002/osi2.1114
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Effects of Tongue Pressure on Cerebral Blood Volume Dynamics: a Functional Near-infrared Spectroscopy Study (2022)
  • Author(s): Miyata H， Tani R， Toratani S， Okamoto T.
  • Journal Title: Brain Sci Volume: 12 Issue: 2 Pages: 1-11
  • DOI: 10.3390/brainsci12020296
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 免疫チェックポイント阻害剤投与口腔癌患者の臨床的検討 (2022)
  • Author(s): 吉岡幸男，虎谷茂昭，小野重弘，谷亮治，小泉浩一，浜名智昭，水田邦子，中川貴之，林靖也，安藤俊範，坂本真一，武知正晃，宮内睦美，岡本哲治
  • Journal Title: 日本口腔科学会雑誌 Volume: 71 Pages: 161-172
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Clinical significance of extranodal extension of cervical lymph node metastasis in oral squamous cell carcinoma (2023)
  • Author(s): Higaki M, Koizumi K, Ando T, Obayashi T, Ito N, Shintani T, Hamana T, Yoshioka Y, Tani R, Yanamoto S.
  • Organizer: 9th World Congress of the International Academy of Oral Oncology 2023 (Incheon),
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Clinical analysis of the elderly patients with oral squamous cell carcinoma (2023)
  • Author(s): Hamada A, Koizumi K, Fukutani T, Yamasaki E, Uehara T, Eboshida N, Nobumoto T, Higaki M, Obayashi F, Yamasaki S, Ito N, Ishida Y, Hamana T, Yoshioka Y, Tani R, Yanamoto
  • Organizer: 9th World Congress of the International Academy of Oral Oncology 2023 (Incheon)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] A retrospective study of high-risk factors for metastasis in patients with resected T1-2N0 tongue cancer (2023)
  • Author(s): Obayashi F, Koizumi K, Higaki M, Ito N, Nobumoto T, Fukutani T, Hamada A, Yamasaki S, Ishida Y, Ando T, Hamana T, Yoshioka Y, Shintani T, Tani R, Yanamoto S
  • Organizer: 9th World Congress of the International Academy of Oral Oncology 2023 (Incheon)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Secular changes of circulating tumor cells and cell-free DNA in blood with oral squamous cell carcinoma (2023)
  • Author(s): Eboshida N, Hamada A, Asada Y, Ueda Y, Uehara T, Odawara A, Yamasaki E, Matsuyama T, Okamoto K, Fukutani T, Nobumoto T, Obayashi F, Ito N, Ishida Y, Higaki M, Yamasaki S, Hamana T, Koizumi K, Yoshioka Y, Tani R, Yanamoto S
  • Organizer: 9th World Congress of the International Academy of Oral Oncology 2023 (Incheon)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 全身麻酔下で両側下顎智歯抜歯を行った肥大型心筋症を伴ったヌーナン症候群の1例 (2023)
  • Author(s): 麻田恭之，伊藤奈七子，吉岡幸男，檜垣美雷，大林史誠，濱田充子，山崎佐知子，谷 亮治，小泉浩一，柳本惣市
  • Organizer: 第70回日本口腔科学会中国・四国地方部会（倉敷）
• [Presentation] 口腔癌に最適な頸部郭清術とは」副神経と頸神経の温存術式について (2023)
  • Author(s): 小泉浩一，烏帽子田夏希，大林史誠，伊藤奈七子，檜垣美雷，濱田充子，山崎佐知子，浜名智昭，吉岡幸男，谷 亮治，柳本惣市
  • Organizer: 第41回日本口腔腫瘍学会総会・学術大会（岡山(Web)）
• [Presentation] 早期舌癌T1-2N0症例における予後予測因子の検討 (2023)
  • Author(s): 大林史誠，小泉浩一，檜垣美雷，伊藤奈七子，濱田充子，山崎佐知子，浜名智昭，吉岡幸男，谷 亮治，柳本惣市
  • Organizer: 第41回日本口腔腫瘍学会総会・学術大会（岡山(Web)）
• [Presentation] 口腔扁平上皮癌手術症例の局所再発に関与する解剖学的構造について (2023)
  • Author(s): 伊藤奈七子，小泉浩一，大林史誠，烏帽子田夏希，松山たまも，岡本健人，田口有紀，檜垣美雷，濱田充子，山崎佐知子，浜名智昭，吉岡幸男，谷 亮治，柳本惣市
  • Organizer: 第41回日本口腔腫瘍学会総会・学術大会（岡山(Web)）
• [Presentation] 下顎再建プレートと遊離筋皮弁を用いて頭頸部再建を行なった42症例の検討 (2023)
  • Author(s): 永松将吾，光嶋 勲，浜名智昭，吉岡幸男，小泉浩一，谷 亮治，柳本惣市，築家伸幸，樽谷貴之，濱本隆夫，上田 勉
  • Organizer: 第47回日本頭頸部癌学会総会・学術講演会（大阪）
• [Presentation] 口腔癌N1症例に対する頸部郭清術の検討 (2023)
  • Author(s): 石田康隆, 小泉浩一, 檜垣美雷, 大林史誠, 伊藤奈七子,山崎佐知子, 浜名智昭, 吉岡幸男, 谷 亮治, 柳本惣市
  • Organizer: 第68回日本口腔外科学会総会・学術集会（大阪）
• [Presentation] 口腔扁平上皮癌における頸部リンパ節転移の節外浸潤進達度の臨床的意義 (2023)
  • Author(s): 檜垣美雷, 小泉浩一, 安藤俊範, 上田結芽, 濱田充子, 山崎佐知子, 浜名智昭, 吉岡幸男, 谷 亮治, 柳本惣市
  • Organizer: 第68回日本口腔外科学会総会・学術集会（大阪）
• [Presentation] 口腔扁平上皮癌手術症例の局所再発に関与する解剖学的構造について (2023)
  • Author(s): 伊藤奈七子，小泉浩一，新谷智昭，麻田恭之，烏帽子田夏希，松山たまも，岡本健人，福谷多恵子，大林史誠，檜垣美雷，濱田充子，山崎佐知子，浜名智昭，吉岡幸男，谷 亮治，柳本惣市
  • Organizer: 第68回日本口腔外科学会総会・学術集会（大阪）
• [Presentation] T1-2Ｎ0舌癌切除症例におけるハイリスク因子に関する後方視的検討 (2023)
  • Author(s): 大林史誠, 小泉浩一, 檜垣美雷, 濱田充子, 伊藤奈七子, 山崎佐知子, 浜名智昭, 吉岡幸男, 谷 亮治, 柳本惣市
  • Organizer: 第68回日本口腔外科学会総会・学術集会（大阪）
• [Presentation] 口腔症状を契機に診断された前庭神経鞘腫の１例 (2023)
  • Author(s): 福谷多恵子，谷 亮治，伊藤奈七子，岡本健人，烏帽子田夏希，麻田恭之，柳本惣市
  • Organizer: 第68回日本口腔外科学会総会・学術集会（大阪）
• [Presentation] 広島大学病院 顎・口腔外科における口腔癌の臨床統計的検討 (2023)
  • Author(s): 山﨑恵里佳，小泉浩一，西田凪沙，麻田恭之, 上田結芽, 上原 輝, 小田原愛里, 烏帽子田夏希，松山たまも，岡本健人，信本忠義，福谷多恵子，大林史誠，伊藤奈七子，石田康隆，檜垣美雷，濱田充子，山崎佐知子，吉岡幸男，谷 亮治，柳本惣市
  • Organizer: 第62回広島県歯科医学会・第107回広島大学歯学会例会（広島）
• [Presentation] 口腔癌N1症例に対する頸部郭清術の術式選択についての検討 (2023)
  • Author(s): 石田康隆, 小泉浩一，山崎佐知子，濱田充子, 檜垣美雷，伊藤奈七子，大林史誠，信本忠義, 福谷多恵子, 林 靖也, 岡本健人, 烏帽子田夏希, 松山たまも, 麻田恭之, 上田結芽, 上原 輝, 小田原愛里, 山﨑恵里佳, 吉岡幸男，谷 亮治，柳本惣市
  • Organizer: 第62回広島県歯科医学会・第107回広島大学歯学会例会（広島）
• [Presentation] T1-2Ｎ0舌癌切除症例における予後不良因子に関する後方視的検討 (2023)
  • Author(s): 大林史誠，小泉浩一，檜垣美雷，濱田充子，伊藤奈七子，山崎佐知子，吉岡幸男，谷 亮治，柳本惣市
  • Organizer: 第62回広島県歯科医学会・第107回広島大学歯学会例会（広島）
• [Presentation] 口腔扁平上皮癌における頸部リンパ節転移の節外浸潤進達度の予後に及ぼす影響 (2023)
  • Author(s): 檜垣美雷，小泉浩一，安藤俊範，濱田充子，伊藤奈七子，大林史誠，麻田恭之，上田結芽，上原 輝，小田原愛里，山﨑恵里佳，烏帽子田夏希，松山たまも，岡本健人，福谷多恵子，田口有紀，山崎佐知子，浜名智昭，吉岡幸男，谷 亮治，柳本惣市
  • Organizer: 第62回広島県歯科医学会・第107回広島大学歯学会例会（広島）
• [Presentation] ニボルマブ後にセツキシマブ＋パクリタキセル療法が奏効した頭蓋底浸潤した口唇癌症例 (2022)
  • Author(s): 山崎佐知子，谷亮治，虎谷茂昭，柳本惣市
  • Organizer: 第67回日本口腔外科学会総会・学術大会
• [Presentation] 口腔扁平上皮癌の局所再発に対する救済手術の検討 (2022)
  • Author(s): 伊藤奈七子，小泉浩一，三島健史，福谷多恵子，上田有紀，木村直大，浜名智昭，吉岡幸男，谷亮治，柳本惣市
  • Organizer: 第67回日本口腔外科学会総会・学術大会
• [Presentation] cT1-2N0舌癌の後発リンパ節転移症例の臨床的検討 (2022)
  • Author(s): 大林史誠，小泉浩一，檜垣美雷，伊藤奈七子，濱田充子，山崎佐知子，浜名智昭，吉岡幸男，谷亮治，柳本惣市
  • Organizer: 第67回日本口腔外科学会総会・学術大会
• [Presentation] 口腔扁平上皮癌頸部リンパ節転移の節外浸潤進展度の臨床的意義に関する検討 (2022)
  • Author(s): 檜垣美雷，小泉浩一，安藤俊範，谷亮治，吉岡幸男，浜名智昭，山崎佐知子，濱田充子，伊藤奈七子，木村直大，田口有紀，大林史誠，福谷多恵子，岡本健人，烏帽子田夏希，松山たまも，柳本惣市
  • Organizer: 第67回日本口腔外科学会総会・学術大会
• [Presentation] 当科における高齢口腔扁平上皮癌患者の臨床的統計 (2022)
  • Author(s): 濱田充子，小泉浩一，大林史誠，伊藤奈七子，檜垣美雷，山崎佐知子，浜名智昭，吉岡幸男，谷亮治，柳本惣市
  • Organizer: 第67回日本口腔外科学会総会・学術大会