Mechanism of liver fibrosis progression in severely obese patients investigated by changes of bacterial flora and multiomics analysis
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22K11812
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 59040:Nutrition science and health science-related
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| Research Institution | Iwate Medical University |
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Principal Investigator |
梅邑 晃 岩手医科大学, 医学部, 准教授 (10749675)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
佐々木 章 岩手医科大学, 医学部, 教授 (40275540)
柿坂 啓介 岩手医科大学, 医学部, 特任准教授 (40583563)
石垣 泰 岩手医科大学, 医学部, 教授 (50375002)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | 高度肥満症 / 減量・代謝改善手術 / 非アルコール性脂肪性肝炎 / 脂質代謝 / オミックス解析 / 腸内細菌叢 / ケトン体 / 酸化ストレス |
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| Outline of Research at the Start |
本研究では、非アルコール性脂肪性肝炎を伴った高度肥満症に対して減量・代謝改善手術を行った患者の口腔内・腸内細菌叢の変化を確認し、同時に血液や手術中に非アルコール性脂肪性肝炎の診断のために採取した肝生検標本を用いて減量・代謝改善手術によって起こる生体内の代謝変化を詳細に確認しながら、肝線維化の進展・改善のメカニズムについて検討を行うものである。代謝変化は、ブドウ糖負荷試験、肝機能などの血液検査所見、マルチオミックス解析による網羅的なタンパク同定、細菌叢のメタゲノム解析、肝生検標本の線維化に関連するシグナル伝達因子に対する免疫組織染色などを併用して行い、統計学的解析を行い総合的に検討する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
MASLD/MASHの確定診断においては，未だに肝生検が必要である．したがって，MASHの病勢を高精度で反映するバイオマーカーなどの診断，モニタリング手法の確立が重要である．LSG前後で採取した血清を用いてプロテオーム解析を行い，抽出されたタンパクについてELISAやIHC用いて検証実験を行い論文化を行った．プロテオーム解析により，1,912種類の血清タンパクが同定された．P値が0.100未満のタンパクに着目するとASPNやTHBS1をはじめとしたTGF-β経路に関与する多くのタンパクがLSG前後で変動した．ELISAによる検証では，LSG後にASPN，THBS1が有意に減少した．また，術後6か月時において，ASPNとPFSとの関連を認めた．単変量解析では，AST，ASPN，THBS1がPFSと関連しており，多変量解析では，ASPNが独立した肝線維化の予測因子であった（回帰係数: 0.703, 95% 信頼区間 [CI]：0.114-1.291, P=0.022）．ROC解析では，ASPNの曲線下面積は0.868（95% CI：0.714-1.000，カットオフ値：1.079 ng/mL，感度：78.9%，特異度：100%）で他のNAFLD関連項目より優れていた．IHCでは，MASH患者でASPNが強く発現する傾向を認めた（Kumagai H, Umemura A, et al. Endocr J 2024）．動物実験で肝線維化との関連が証明されているTGF-β関連タンパクをMASHの病勢，特に肝線維化マーカーとして利用することは病態生理の面からも合理的である．ASPNとMASLDとの関連については，これまでにほとんど報告がなく，今後も肝線維化の予測マーカーとしての有用性を検証していく必要はあるが，本研究が今後のMASH診療の一助となることを期待している．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
上述の論文以外にも、ヘパトカインがLSG前後で変動することによT2DやMASHの治療効果に関連する論文を発表した（Umemura A, et al. Surg Today 2023）．今回の科研費獲得までの研究ノウハウと得た研究費を有効に捻出し逐次論文を作成している．これまでの進捗状況としては，腸内細菌叢の解析については既に終了しており現在論文化を進めている．一方で,新たな知見として血中ケトン体の変動がLSG後の代謝改善効果と関連しており，近年ケトン体の臓器保護作用が報告されるようになっている中で新たなLSGによる治療効果のメカニズムとして新規研究を構築予定である。
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| Strategy for Future Research Activity |
上述したようにTGF-β経路を介した肝線維化シグナルが亢進することにより高度肥満症患者ではMASLD/MASHが高頻度に惹起されることが明らかとなった．本年度は，研究最終年度となり次回研究計画を見据えた研究立案を行う方針である．肝線維化はTGF-βからSmadを介した核内シグナル伝達が重要であると考えており，そのモジュレーターとしてのJNKシグナル，ROS/SODや免疫系（NFκB，HMGB1，STAT3など）を含めた網羅的な解析を引き続きプロテオーム解析やELISA，メタボローム解析を用いて検討することを念頭に現在研究立案しpilot studyを開始している．
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Report
(2 results)
Research Products
(11 results)
