O-GlcNAc化タンパク質の生体修復機構解明とそれに基づいた線維症治療戦略創成

• Project/Area Number: 22K12818
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 90120:Biomaterials-related
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 伊勢 裕彦 九州大学, 先導物質化学研究所, 准教授 (10324253)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2024)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: 線維化 / ビメンチン / デスミン / N-アセチルグルコサミン / 肝線維化 / GlcNAc / 糖鎖高分子 / コラーゲン / 線維症 / O-GlcNAc化タンパク質 / 慢性炎症 / 糖鎖 / 細胞骨格

Outline of Research at the Start

組織線維症の本質的な治療は、線維化組織に増勢する筋線維芽細胞や活性化星細胞の標的化による活性化の抑制である。これまでに申請者は、死細胞デブリスに含まれるO-GlcNAc化タンパク質やこのタンパク質を模倣したGlcNAc糖鎖高分子が、筋線維芽細胞や活性化星細胞の細胞表面ビメンチンに結合して抗線維化効果を引き出すことを見出してきた。本研究では、非アルコール性脂肪肝線維化モデルマウスやブレオマイシン誘導肺線維症モデルマウスに対するO-GlcNAc化タンパク質やGlcNAc糖鎖高分子による線維化改善効果を検討し、新たな組織線維症の治療戦略構築を目指す。

Outline of Annual Research Achievements

本年度では、筋線維芽細胞や活性化星細胞に対して、線維化抑制作用や改善作用を有するGlcNAc化合物を作製した。申請者が作製したGlcNAc化合物は、筋線維芽細胞や活性化星細胞の細胞表面に出現する細胞骨格分子ビメンチンに相互作用し細胞内に取り込まれることも明らかになり、およそ2 μMでコラーゲンやαSMAの発現抑制とコラーゲンを分解するマトリックスメタロプロテアーゼ１(MMP1)及び酸化ストレスを除去するヘムオキシゲナーゼ1(HMOX1)の発現上昇が観察された。これらの結果から、GlcNAc化合物は線維化組織の筋線維芽細胞や活性化星細胞を標的化しこれらの細胞の正常化と蓄積したコラーゲンの分解によって線維化を治療できる可能性が見出された。そこで、代謝機能障害関連脂肪肝炎(MASH)より誘導される肝線維症モデルマウスを作製し、GlcNAc化合物の投与による線維化改善効果を検討した。TSNOマウスに高脂肪食を１８週間、給餌して肝線維化を誘導した。その後、４週間にわたり週一回、4 mg/kgを尾静注で投与を行った。４週間後にマウス肝臓のヒドロキシプロリン量の測定及び肝組織切片のピクロシリウスレッド染色とαSMAの免疫組織染色で線維化改善効果を評価した。その結果、GlcNAc化合物を投与したマウス群においてヒドロキシプロリン量の低下とピクロシリウスレッド染色とαSMA免疫組織染色の低下を観察し、肝線維化の改善効果が確認された。以上のことからGlcNAc化合物による線維化改善効果を明らかにすることができた。

Research Products

• [Journal Article] 筋線維芽細胞への抗炎症作用誘導による線維化改善 (2024)
  • Author(s): 伊勢裕彦
  • Journal Title: アレルギーと臨床 Volume: 599 Pages: 579-586
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 筋線維芽細胞への抗炎症作用誘導による線維化改善 (2024)
  • Author(s): 伊勢裕彦
  • Journal Title: アレルギーの臨床 Volume: 44 Pages: 60-67
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 筋線維芽細胞に対するN-アセチルグルコサミン糖鎖高分子の抗炎症作用誘導による線維化の治療戦略 (2023)
  • Author(s): 伊勢裕彦
  • Journal Title: アレルギーの臨床 Volume: 43 Pages: 67-74
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] N-acetylglucosamine-bearing polymers mimicking O-GlcNAc-modified proteins elicit anti-fibrotic activities in myofibroblasts and activated stellate cells (2023)
  • Author(s): Hirohiko Ise, Yusaku Araki , Inu Song, Gen Akatsuka
  • Journal Title: Glycobiology Volume: 33 Issue: 1 Pages: 17-36
  • DOI: 10.1093/glycob/cwac067
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] N-アセチルグルコサミン糖鎖高分子によって筋線維芽細胞に誘導された抗線維化活性と肝線維化改善効果 (2023)
  • Author(s): 伊勢裕彦
  • Journal Title: BIO Clinica Volume: 38 Pages: 161-166
• [Journal Article] 筋線維芽細胞に対するN-アセチルグルコサミン糖鎖高分子の抗炎症作用誘導による線維化の治療戦略 (2022)
  • Author(s): 伊勢裕彦
  • Journal Title: BIO Clinica Volume: 37 Pages: 1230-1236
• [Journal Article] 筋線維芽細胞への抗炎症作用誘導に基づく線維化改善効果の検討 (2022)
  • Author(s): 伊勢裕彦
  • Journal Title: BIO Clinica Volume: 37 Pages: 758-764
• [Journal Article] N-アセチルグルコサミン糖鎖高分子による線維化組織内の筋線維芽細胞に対する抗炎症作用誘導 (2022)
  • Author(s): 伊勢裕彦
  • Journal Title: Precision Medicine Volume: 5 Pages: 476-482
• [Presentation] GlcNAc糖鎖高分子によるがん細胞への標的化とがん抑制効果の検討 (2024)
  • Author(s): 北川佳玲良，三浦佳子，小林慎吾，伊勢裕彦
  • Organizer: 日本バイオマテリアル学会シンポジウム2024
• [Presentation] N-アセチルグルコサミン糖鎖高分子を用いたがん細胞表面ビメンチンへの標的化 (2024)
  • Author(s): 宮原一朗、小林慎吾、田中 賢、伊勢裕彦
  • Organizer: 日本バイオマテリアル学会シンポジウム2024
• [Presentation] GlcNAc糖鎖高分子によるがん細胞への標的化とがん抑制効果の検討 (2024)
  • Author(s): 北川 佳玲良、三浦 佳子、小林 慎吾、伊勢 裕彦
  • Organizer: 第47回日本分子生物学会年会
• [Presentation] N-アセチルグルコサミン糖鎖高分子を利用したがん細胞表面ビメンチン特異的リポソームの作製 (2024)
  • Author(s): 宮原 一朗、小林 慎吾、伊勢 裕彦
  • Organizer: 第47回日本分子生物学会年会
• [Presentation] N-アセチルグルコサミン糖鎖高分子による肝線維化改善効果の検討 (2023)
  • Author(s): 伊勢裕彦
  • Organizer: 第52回医用高分子シンポジウム
• [Presentation] N-アセチルグルコサミン糖鎖高分子による肝線維症改善効果の検討 (2023)
  • Author(s): 伊勢裕彦
  • Organizer: 第45回日本バイオマテリアル学会大会
• [Presentation] N-アセチルグルコサミン糖鎖高分子による肝線維症の改善効果 (2023)
  • Author(s): 伊勢裕彦
  • Organizer: 第72回高分子討論会
• [Presentation] GlcNAc糖鎖高分子によるがん細胞への標的化と制がん作用の検討 (2023)
  • Author(s): 北川佳玲良，伊勢裕彦，三浦佳子
  • Organizer: 第45回バイオマテリアル学会
• [Presentation] GlcNAc 糖鎖高分子によるがん細胞への標的化と制がん作用の検討 (2023)
  • Author(s): 北川佳玲良, 三浦佳子, 小林慎吾, 伊勢裕彦
  • Organizer: 2023年度日本バイオマテリアル学会九州ブロック研究発表会
• [Presentation] N-アセチルグルコサミン糖鎖高分子による組織線維症の予防・改善効果の検討 (2023)
  • Author(s): 伊勢裕彦
  • Organizer: 第10回TR推進合同フォーラム・ライフサイエンス技術交流会
• [Presentation] 死細胞から漏出するO-GlcNAc化タンパク質及びそれを模倣したN-アセチルグルコサミン糖鎖高分子による肝線維化抑制効果 (2023)
  • Author(s): 伊勢裕彦
  • Organizer: 第2回LiHub ミニシンポジウム
  • Invited
• [Presentation] N-アセチルグルコサミン糖鎖高分子の細胞認識を用いた医療材料の開発 (2023)
  • Author(s): 伊勢裕彦
  • Organizer: 令和4年度高分子学会九州支部女性研究者創発フォーラム
  • Invited
• [Presentation] N-アセチルグルコサミン糖鎖高分子を用いた新規がんターゲッティング技術の創生 (2023)
  • Author(s): 赤塚 玄、伊勢裕彦
  • Organizer: 第2回LiHub ミニシンポジウム
  • Invited
• [Presentation] O-GlcNAc化タンパク質を模倣したN-アセチルグルコサミン糖鎖高分子による線維化抑制効果 (2023)
  • Author(s): 伊勢裕彦
  • Organizer: 第1回LiHub ミニシンポジウム
• [Presentation] 死細胞から漏出するO-GlcNAc化タンパク質と細胞表面ビメンチンの相互作用による線維化抑制効果 (2022)
  • Author(s): 伊勢裕彦、荒木勇作
  • Organizer: 第45回日本分子生物学学会年会
• [Presentation] N-アセチルグルコサミン糖鎖高分子によって誘導される線維化改善効果の検討 (2022)
  • Author(s): 伊勢裕彦、荒木勇作、赤塚 玄
  • Organizer: 第44回バイオマテリアル学会大会
• [Presentation] 死細胞から漏出するO-GlcNAc化タンパク質の線維化抑制効果 (2022)
  • Author(s): 伊勢裕彦、荒木勇作
  • Organizer: 第95回日本生化学学会大会
• [Presentation] 死細胞から漏出するO-GlcNAc化タンパク質による筋線維芽細胞の走化性 (2022)
  • Author(s): 荒木勇作、伊勢裕彦
  • Organizer: 第95回日本生化学学会大会
• [Presentation] N-アセチルグルコサミン糖鎖高分子による組織線維症の予防・改善効果の検討 (2022)
  • Author(s): 伊勢裕彦
  • Organizer: 2022年度 Vision EXPO九州大学オープンイノベーションワークショップ
• [Patent(Industrial Property Rights)] O結合型N-アセチルグルコサミンかタンパク質様物質及びこれを含有する線維症治療薬 (2024)
  • Inventor(s): 伊勢裕彦
  • Industrial Property Rights Holder: 九州大学
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Filing Date: 2024
  • Acquisition Date: 2025
• [Patent(Industrial Property Rights)] 抗線維化剤、線維症治療用医薬組成物、及び筋線維芽細胞を不活性化する 方法 (2023)
  • Inventor(s): 伊勢裕彦
  • Industrial Property Rights Holder: 九州大学、ソマール株式会社
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Filing Date: 2023
  • Overseas
• [Patent(Industrial Property Rights)] 抗線維化剤、線維症治療用医薬組成物、抗線維化剤の製造方法および抗線維化方法 (2022)
  • Inventor(s): 伊勢 裕彦、 松尾 早織
  • Industrial Property Rights Holder: 伊勢 裕彦、 松尾 早織
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 2022-165868
  • Filing Date: 2022
• [Patent(Industrial Property Rights)] 筋線維芽細胞のα－平滑筋アクチン及びコラーゲンの発現抑制剤、線維症治療用医薬組成物、並びに、ｉｎ ｖｉｔｒｏで筋線維芽細胞のα－平滑筋アクチン及びコラーゲンの産生を抑制する方法 (2022)
  • Inventor(s): 伊勢 裕彦、 松尾 早織
  • Industrial Property Rights Holder: 伊勢 裕彦、 松尾 早織
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 2022-165869
  • Filing Date: 2022
• [Patent(Industrial Property Rights)] 抗線維化剤、線維症治療用医薬組成物、及び筋線維芽細胞を不活性化する方法 (2022)
  • Inventor(s): 伊勢 裕彦、 松尾 早織
  • Industrial Property Rights Holder: 伊勢 裕彦、 松尾 早織
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 2022-165423
  • Filing Date: 2022